Tratamiento con ASO para Craneosinostosis Sindrómicas (NAUTILUS)
Administración de Oligonucleótidos Antisentido Basada en Nano-tinta para el Tratamiento Ultra-personalizado de Craneosinostosis Sindrómicas
Las craneosinostosis sindrómicas (SCS) son trastornos genéticos raros definidos por la fusión prematura de las suturas craneales, lo que resulta en un desarrollo craneofacial anormal y un crecimiento cerebral restringido. Estas afecciones, que incluyen los síndromes de Muenke, Saethre-Chotzen, Crouzon, Apert, Pfeiffer y craneofrontonasal, suelen estar causadas por variantes de ganancia o pérdida de función en reguladores clave de la biología de la sutura, como FGFR1/2/3, TWIST1 y TCF12. El manejo actual es exclusivamente quirúrgico, dependiendo de la remodelación temprana de la bóveda craneal y procedimientos reconstructivos posteriores, que conllevan riesgos sustanciales (por ejemplo, pérdida de sangre, infección, re-sinostosis) y no abordan la etiología molecular subyacente.
Los avances recientes en terapias basadas en ARN han demostrado el potencial de los enfoques específicos de mutación para normalizar la diferenciación osteogénica aberrante en células derivadas de pacientes. Sin embargo, la traducción clínica sigue limitada por una administración ineficiente y la falta de actividad terapéutica sostenida. El proyecto NAUTILUS pretende superar estas barreras desarrollando una plataforma terapéutica no invasiva y ultra-personalizada basada en oligonucleótidos antisentido (ASO) específicos de mutación administrados a través de un sistema nano-ingeniado.
El proyecto diseñará y validará ASO personalizados para pacientes dirigidos a los impulsores moleculares de la SCS, con el objetivo de silenciar alelos patogénicos de ganancia de función o restaurar la expresión fisiológica en contextos de pérdida de función. La eficacia funcional se evaluará en modelos celulares derivados de pacientes mediante la evaluación de la modulación del transcripto y el rescate de la función proteica. En paralelo, NAUTILUS optimizará una plataforma de administración de nano-tinta que combina nanopartículas de PLGA-PEG-bis-sulfona con un andamio de hidrogel basado en GelMA, permitiendo la liberación localizada, controlada y sostenida de ASO dentro del nicho de la sutura craneal.
La validación preclínica en modelos de ratón relevantes evaluará la capacidad de esta plataforma para retrasar o prevenir la osificación patológica de la sutura, reduciendo finalmente la necesidad de intervenciones quirúrgicas repetidas. Al dirigirse directamente a la base genética de la enfermedad, NAUTILUS propone un enfoque transformador para el manejo de la SCS. Esta estrategia tiene el potencial de disminuir la invasividad del tratamiento, mejorar los resultados clínicos y mejorar la calidad de vida, estableciendo un paradigma de medicina de precisión para los trastornos craneofaciales raros.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Wanda Lattanzi, MD, PhD
- Número de teléfono: +390630156946
- Correo electrónico: wanda.lattanzi@unicatt.it
Ubicaciones de estudio
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Rome, Italia, 00168
- Reclutamiento
- Cellular and Experimental Biology Unit
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Contacto:
- Wanda Lattanzi, MD, PhD
- Número de teléfono: +390630156946
- Correo electrónico: wanda.lattanzi@unicatt.it
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Investigador principal:
- Wanda Lattanzi, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Alessandro Arcovito, PhD
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Sub-Investigador:
- Luca Massimi, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Federica Tiberio
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Sub-Investigador:
- Martina Salvati
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Sub-Investigador:
- Alessia Vita
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Sub-Investigador:
- Crescenzo Coppa
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Sub-Investigador:
- Gianpiero Tamburrini
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Sub-Investigador:
- Luca Massimi
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Sub-Investigador:
- Noah Giacon
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Sub-Investigador:
- Giorgia Canini
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Sub-Investigador:
- Amelie De La Seiglière
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Sub-Investigador:
- Diane Simonnet
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes pediátricos (0-5 años) con diagnóstico genético confirmado de craneosinostosis sindrómica que involucra variantes patogénicas GoF o LoF en FGFR1-3, TWIST1, TCF12, EFNB1, ERF, MSX2 o ALX4.
- Disponibilidad de fragmentos de tejido de sutura craneal obtenidos durante procedimientos de remodelación quirúrgica y clasificados como residuos quirúrgicos.
- Consentimiento informado firmado por los padres o tutores legales.
Criterios de exclusión:
- Pacientes mayores de 5 años.
- Pacientes de 0-5 años con afecciones no relacionadas con craneosinostosis sindrómica en los genes seleccionados.
- Variantes genéticas de significado incierto o diagnóstico molecular indeterminado.
- Muestras de tejido con cantidad insuficiente o calidad inadecuada para el aislamiento o cultivo celular.
- Negativa al consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diseño y desarrollo de ASO
Periodo de tiempo: 12 meses
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Desarrollo de oligonucleótidos antisentido terapéuticos personalizados para restaurar la expresión/función de genes causantes de enfermedades en células de sutura derivadas de pacientes.
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Desarrollo de nano-tinta
Periodo de tiempo: 16 meses
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Formulación de nano-tinta basada en hidrogel con NPs de PLGA-PEG-bis-sulfona (PPB) funcionalizadas incrustadas, capaces de entregar y liberar ASOs terapéuticos.
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16 meses
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Validación in vivo
Periodo de tiempo: 16 meses
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Validación de la eficacia del ASO en tejido de modelo murino
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16 meses
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Wanda Lattanzi, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades óseas
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Anomalías craneofaciales
- Anomalías musculoesqueléticas
- Anomalías congénitas
- Enfermedades óseas del desarrollo
- Deformidades de las extremidades, congénitas
- Sinostosis
- Disostosis
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Sindactilia
- Craneosinostosis
- Acrocefalosindactilia
- Disostosis craneofacial
- Síndrome de Muenke
Otros números de identificación del estudio
- 26984
- ID: 29548 (Otro número de subvención/financiamiento: AFM Telethon)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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