Tratamento ASO para Craniossinostoses Sindrómicas (NAUTILUS)
Entrega de Oligonucleótidos Antisentido Baseada em Nano-tinta para Tratamento Ultra-personalizado de Craniossinostoses Sindrómicas
As craniossinostoses sindrómicas (SCS) são doenças genéticas raras definidas pela fusão prematura das suturas cranianas, resultando num desenvolvimento craniofacial anormal e num crescimento cerebral limitado. Estas condições, incluindo as síndromes de Muenke, Saethre-Chotzen, Crouzon, Apert, Pfeiffer e craniofrontonasal, são tipicamente causadas por variantes de ganho ou perda de função em reguladores-chave da biologia das suturas, como FGFR1/2/3, TWIST1 e TCF12. A gestão atual é exclusivamente cirúrgica, dependendo de remodelação precoce da abóbada craniana e procedimentos reconstrutivos subsequentes, que acarretam riscos substanciais (por exemplo, perda de sangue, infeção, re-sinostose) e não abordam a etiologia molecular subjacente.
Os avanços recentes em terapêuticas baseadas em RNA demonstraram o potencial de abordagens específicas para mutações para normalizar a diferenciação osteogénica aberrante em células derivadas de pacientes. No entanto, a tradução clínica permanece limitada pela entrega ineficiente e pela falta de atividade terapêutica sustentada. O projeto NAUTILUS visa superar estas barreiras através do desenvolvimento de uma plataforma terapêutica não invasiva e ultra-personalizada, baseada em oligonucleótidos antisense (ASOs) específicos para mutações, entregues através de um sistema nano-engenharia.
O projeto irá conceber e validar ASOs personalizados para o paciente, direcionados aos condutores moleculares das SCS, com o objetivo de silenciar alelos patogénicos de ganho de função ou restaurar a expressão fisiológica em contextos de perda de função. A eficácia funcional será avaliada em modelos celulares derivados de pacientes, através da avaliação da modulação de transcritos e do resgate da função proteica. Em paralelo, o NAUTILUS irá otimizar uma plataforma de entrega de nano-tinta que combina nanopartículas de PLGA-PEG-bis-sulfona com um suporte de hidrogel à base de GelMA, permitindo uma libertação localizada, controlada e sustentada de ASOs no nicho da sutura craniana.
A validação pré-clínica em modelos de ratinho relevantes irá avaliar a capacidade desta plataforma para atrasar ou prevenir a ossificação patológica das suturas, reduzindo, em última análise, a necessidade de intervenções cirúrgicas repetidas. Ao direcionar diretamente a base genética da doença, o NAUTILUS propõe uma abordagem transformadora para a gestão das SCS. Esta estratégia tem o potencial de diminuir a invasividade do tratamento, melhorar os resultados clínicos e melhorar a qualidade de vida, estabelecendo um paradigma de medicina de precisão para doenças craniofaciais raras.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Wanda Lattanzi, MD, PhD
- Número de telefone: +390630156946
- E-mail: wanda.lattanzi@unicatt.it
Locais de estudo
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Rome, Itália, 00168
- Recrutamento
- Cellular and Experimental Biology Unit
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Contato:
- Wanda Lattanzi, MD, PhD
- Número de telefone: +390630156946
- E-mail: wanda.lattanzi@unicatt.it
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Investigador principal:
- Wanda Lattanzi, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Alessandro Arcovito, PhD
-
Subinvestigador:
- Luca Massimi, MD, PhD
-
Subinvestigador:
- Federica Tiberio
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Subinvestigador:
- Martina Salvati
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Subinvestigador:
- Alessia Vita
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Subinvestigador:
- Crescenzo Coppa
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Subinvestigador:
- Gianpiero Tamburrini
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Subinvestigador:
- Luca Massimi
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Subinvestigador:
- Noah Giacon
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Subinvestigador:
- Giorgia Canini
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Subinvestigador:
- Amelie De La Seiglière
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Subinvestigador:
- Diane Simonnet
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Pacientes pediátricos (0-5 anos), com diagnóstico genético confirmado de craniossinostose sindrómica envolvendo variantes patogénicas GoF ou LoF em FGFR1-3, TWIST1, TCF12, EFNB1, ERF, MSX2 ou ALX4.
- Disponibilidade de fragmentos de tecido da sutura craniana obtidos durante procedimentos de remodelação cirúrgica e classificados como resíduo cirúrgico.
- Consentimento informado assinado pelos pais ou representantes legais.
Critérios de Exclusão:
- Pacientes com mais de 5 anos.
- Pacientes com idades entre 0-5 anos com condições não relacionadas com craniossinostose sindrómica nos genes selecionados.
- Variantes genéticas de significado incerto ou diagnóstico molecular indeterminado.
- Amostras de tecido com quantidade insuficiente ou qualidade inadequada para isolamento ou cultura celular.
- Recusa de consentimento informado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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ASO design and development
Prazo: 12 meses
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Desenvolvimento de oligonucleótidos antisense terapêuticos personalizados para restaurar a expressão/função de genes causadores de doença em células de sutura derivadas de pacientes.
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Desenvolvimento de nano-tinta
Prazo: 16 meses
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Formulação de nano-tinta à base de hidrogel incorporada com NPs de PLGA-PEG-bis-sulfona (PPB) funcionalizadas capazes de fornecer e libertar ASOs terapêuticos.
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16 meses
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Validação in vivo
Prazo: 16 meses
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Validação da eficácia dos ASO em tecido de modelo murino
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16 meses
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Wanda Lattanzi, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças ósseas
- Doenças musculoesqueléticas
- Anormalidades Craniofaciais
- Anormalidades musculoesqueléticas
- Anomalias congénitas
- Doenças Ósseas do Desenvolvimento
- Deformidades Congênitas dos Membros
- Sinostose
- Disostoses
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Sindactilia
- Craniossinostoses
- Acrocefalossindactilia
- Disostose Craniofacial
- Síndrome de Muenke
Outros números de identificação do estudo
- 26984
- ID: 29548 (Número de outro subsídio/financiamento: AFM Telethon)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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