Sérumlimab, Chidamide et Rituximab suivis de R-CHOP séquentiel pour DLBCL à double expresseur MYC/BCL2 nouvellement diagnostiqué chez les personnes âgées (SCREEN)

Critères d'inclusion :

1. Participer volontairement à l'étude clinique ; comprendre pleinement et être informé(e) de l'étude et signer le formulaire de consentement éclairé (FCE) ; être disposé(e) et capable de se conformer à toutes les procédures de l'essai et de les mener à bien.
2. Âge ≥ 60 ans et ≤ 80 ans au moment de la signature du FCE.
3. Naïf de tout traitement, n'ayant reçu aucun traitement antérieur contre le lymphome.

4. Diagnostic confirmé de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) par histopathologie centrale, répondant aux critères suivants :

   Expression positive simultanée des protéines MYC et BCL2 (normes OMS par IHC : MYC ≥ 40 %, BCL2 ≥ 50 %).

   Ne pas être un lymphome « double-hit » ou « triple-hit » : le test FISH ne doit pas montrer la présence de « réarrangements de MYC et BCL2 » ou de « réarrangements de MYC et BCL6 » ou de « réarrangements de MYC, BCL2 et BCL6 ».

5. Stade clinique de Lugano II-IV, ou stade I avec maladie volumineuse (diamètre de la masse > 7,5 cm).
6. Score de l'Index Pronostique International (IPI) de 2 à 5.
7. Disponibilité d'échantillons de tissu tumoral archivés ou fraîchement obtenus par biopsie au trocart ou par exérèse (10 à 15 lames non colorées, fraîchement congelées, fixées au formol et incluses en paraffine [FFPE]).
8. État général (selon l'Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 à 2.
9. Espérance de vie supérieure à 12 mois.
10. Doit présenter au moins une lésion évaluable ou mesurable selon les critères LYRIC 2016. Lésion évaluable : scintigraphie au 18FDG/TEP montrant une fixation focale accrue ganglionnaire ou extraganglionnaire (supérieure à celle du foie) avec des caractéristiques TEP et/ou TDM compatibles avec un lymphome. Lésion mesurable : lésion ganglionnaire avec un grand axe > 15 mm ou lésion extraganglionnaire avec un grand axe > 10 mm (si la seule lésion mesurable avait été précédemment irradiée, il doit y avoir une preuve de progression post-radiothérapie), accompagnée d'une fixation accrue au 18FDG. Les cas sans lésion mesurable et avec une fixation hépatique diffuse au 18FDG supérieure à celle du foie sont exclus.

11. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, sans anomalies hématologiques graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénal, thyroïdien significatif, ou immunodéficience (sans transfusion, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, ou autre soutien médical pertinent dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude) :

    1. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L (≥ 1,0 × 10⁹/L pour les patients avec atteinte médullaire).
    2. Plaquettes ≥ 75 × 10⁹/L (≥ 50 × 10⁹/L pour les patients avec atteinte médullaire).
    3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
    4. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), OU clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault).
    5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN.
    6. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN (en cas d'atteinte hépatique par le lymphome).
    7. Coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN ; temps de prothrombine (TP), temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant et que le TP/TCA au dépistage se situe dans la fourchette thérapeutique pour l'usage prévu des anticoagulants).
    8. Hormone thyréostimulante (TSH), thyroxine libre (FT4) ou triiodothyronine libre (FT3) dans les limites normales ± 10 %.
12. Aucun signe de dyspnée au repos, et une lecture de l'oxymétrie de pouls au repos > 92 %.

Critères d'exclusion :

1. Lymphome primitif du système nerveux central (SNC) ou atteinte secondaire du SNC.
2. Lymphome B primitif du médiastin (thymique) à grandes cellules, LDGCB primitif des séreuses, lymphome B non classable avec des caractéristiques intermédiaires entre le LDGCB et le lymphome de Hodgkin classique (lymphome de la zone grise), LDGCB cutané primitif, type jambe, lymphome B intravasculaire à grandes cellules, lymphome B à grandes cellules ALK-positif, lymphome plasmoblastique, LDGCB HHV8-positif.
3. Lymphome transformé, c'est-à-dire transformé à partir d'autres types de lymphomes tels que le lymphome folliculaire, le lymphome B de la zone marginale, ou la leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique à petites cellules.
4. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère ou anaphylactique aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins.
5. Présence d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années. Un traitement de substitution (par ex., thyroxine pour l'hypothyroïdie, insuline pour le diabète de type I, ou corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique et est autorisé. Les patients atteints de maladies auto-immunes n'ayant pas nécessité de traitement systémique au cours des deux dernières années peuvent être inclus.
6. Traitement par corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux ou inhalés (avec absorption systémique minimale) est autorisée. L'utilisation prophylactique à court terme (≤ 7 jours) de corticostéroïdes (par ex., pour une allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par ex., réaction d'hypersensibilité retardée causée par un allergène de contact) est autorisée. Une exception peut être faite pour les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes en raison d'une charge tumorale élevée (prednisone jusqu'à 100 mg/jour ou équivalent, pour un maximum de 7 jours est autorisé).
7. Diagnostic d'une autre malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception des malignités traitées à visée curative, y compris le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du sein, ou le carcinome in situ du col de l'utérus.
8. Traitement anti-tumoral systémique antérieur dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, ou la thérapie biologique (par ex., vaccins anticancéreux, cytokines, ou facteurs de croissance ciblant le contrôle du cancer).
9. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou radiothérapie dans les 90 jours précédents.
10. Traitement par des médicaments à base de plantes chinoises ou des médicaments chinois brevetés avec des indications anticancéreuses dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
11. Administration d'un vaccin vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception des vaccins antigrippaux inactivés.
12. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

13. Patients atteints d'hépatite B chronique active ou d'hépatite C active.

    * Les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage ne sont éligibles que si des tests ultérieurs confirment : un titre d'ADN du VHB ≤ 2500 copies/mL ou 1000 UI/mL, ET/OU un ARN du VHC inférieur à la limite de détection de l'analyse.

    * Ceci afin d'exclure les patients atteints d'une hépatite B ou C active nécessitant un traitement. Les porteurs asymptomatiques avec un VHB contrôlé (titre d'ADN comme ci-dessus) ou une hépatite C guérie sont éligibles.

14. Toute infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
15. Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine instable, maladie ulcéreuse peptique active, ou troubles de la coagulation.
16. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie non infectieuse. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie non infectieuse induite par un médicament ou par irradiation et qui sont asymptomatiques peuvent être inclus.
17. Intervalle QTcF > 450 msec, sauf s'il est secondaire à un bloc de branche.
18. Toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait considérablement le risque associé à la participation du patient à l'étude, ou brouillerait l'interprétation des toxicités.
19. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'étude.