Serplulimab, Chidamid i Rytuksymab, a następnie sekwencyjne R-CHOP u nowo zdiagnozowanych starszych pacjentów z podwójnie ekspresyjnym DLBCL MYC/BCL2 (SCREEN)

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolnie uczestniczyć w badaniu klinicznym; w pełni rozumieć i być poinformowanym o badaniu oraz podpisać formularz świadomej zgody (ICF); być gotowym i zdolnym do przestrzegania i wykonywania wszystkich procedur badania.
2. Wiek ≥ 60 lat i ≤ 80 lat w momencie podpisania ICF.
3. Bez wcześniejszego leczenia, nie otrzymali żadnej wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej.

4. Potwierdzone rozpoznanie rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) przez centralną histopatologię, spełniające następujące kryteria:

   Jednoczesna pozytywna ekspresja białek MYC i BCL2 (standardy IHC WHO: MYC ≥40%, BCL2 ≥50%).

   Nie jest to chłoniak „podwójnie trafiony” lub „potrójnie trafiony”: badanie FISH nie może wykazywać obecności „rearanżacji MYC i BCL2” lub „rearanżacji MYC i BCL6” lub „rearanżacji MYC i BCL2 i BCL6”.

5. Kliniczny stopień zaawansowania według Lugano II-IV lub stopień I z masywną chorobą (średnica guza >7,5 cm).
6. Wskaźnik rokowniczy International Prognostic Index (IPI) w zakresie 2-5.
7. Dostępność archiwalnych lub świeżo pobranych próbek tkanki nowotworowej z biopsji gruboigłowej lub wycięcia (10-15 szkieł bezbarwnych, świeżo mrożonych, utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie [FFPE]).
8. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2.
9. Oczekiwana długość życia większa niż 12 miesięcy.
10. Musi mieć co najmniej jedną ocenialną lub mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami LYRIC 2016. Zmiana ocenialna: badanie 18FDG/PET wykazujące ogniskowo zwiększone wychwytywanie węzłowe lub pozawęzłowe (wyższe niż w wątrobie) z cechami PET i/lub TK zgodnymi z chłoniakiem. Zmiana mierzalna: Zmiana węzłowa z dłuższą osią >15 mm lub zmiana pozawęzłowa z dłuższą osią >10 mm (jeśli jedyna mierzalna zmiana była wcześniej napromieniana, musi być dowód progresji po napromienianiu), z towarzyszącym zwiększonym wychwytywaniem 18FDG. Przypadki bez zmian mierzalnych i z rozlanym wątrobowym wychwytywaniem 18FDG wyższym niż w wątrobie są wykluczone.

11. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego, bez ciężkich zaburzeń hematologicznych lub istotnych zaburzeń czynności serca, płuc, wątroby, nerek, tarczycy lub niedoboru odporności (bez przetoczeń, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów lub innego odpowiedniego wsparcia medycznego w ciągu 14 dni przed podaniem leku badawczego):

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L dla pacjentów z zajęciem szpiku kostnego).
    2. Płytki krwi ≥75 × 10⁹/L (≥50 × 10⁹/L dla pacjentów z zajęciem szpiku kostnego).
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
    4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 × górna granica normy (ULN), LUB klirens kreatyniny ≥40 mL/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta).
    5. Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 × ULN.
    6. Aspartaminotransferaza (AST) i alaninaminotransferaza (ALT) ≤2,5 × ULN lub ≤5 × ULN (w przypadkach zajęcia wątroby przez chłoniaka).
    7. Krzepnięcie: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 × ULN; czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5 × ULN (chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwkrzepliwą, a PT/APTT w badaniu przesiewowym mieści się w zakresie terapeutycznym dla zamierzonego stosowania antykoagulantów).
    8. Hormon tyreotropowy (TSH), wolna tyroksyna (FT4) lub wolna trójjodotyronina (FT3) w zakresie normy ±10%.
12. Brak dowodów na duszność spoczynkową oraz odczyt pulsoksymetrii spoczynkowej >92%.

Kryteria wykluczenia:

1. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub wtórne zajęcie OUN.
2. Pierwotny śródpiersiowy (grasiczakowy) chłoniak z dużych komórek B, pierwotny wysiękowy DLBCL, nieklasyfikowalny chłoniak z komórek B o cechach pośrednich między DLBCL a klasycznym chłoniakiem Hodgkina (chłoniak strefy szarej), pierwotny skórny DLBCL, typu nogi, śródnaczyniowy chłoniak z dużych komórek B, ALK-dodatni chłoniak z dużych komórek B, chłoniak plazmablastyczny, HHV8-dodatni DLBCL.
3. Przekształcony chłoniak, tj. przekształcony z innych typów chłoniaków, takich jak chłoniak pęcherzykowy, chłoniak z komórek B strefy brzeżnej lub przewlekła białaczka limfatyczna/chłoniak z małych limfocytów.
4. Wywiad ciężkiej nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne.
5. Obecność aktywnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich dwóch lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna w niedoczynności tarczycy, insulina w cukrzycy typu 1 lub fizjologiczna suplementacja kortykosteroidów w niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi, które nie wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich dwóch lat, mogą zostać włączeni.
6. Leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami (>10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) lub inną terapią immunosupresyjną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Stosowanie kortykosteroidów miejscowych, do oczu, dostawowych, donosowych lub wziewnych (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym) jest dozwolone. Krótkotrwałe (≤7 dni) profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów (np. w alergii na kontrast) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego wywołana przez alergen kontaktowy) jest dozwolone. Wyjątek może być zrobiony dla pacjentów wymagających kortykosteroidów do kontroli objawów z powodu dużego obciążenia nowotworem (dozwolony prednizon do 100 mg/dzień lub równoważnik, maksymalnie przez 7 dni).
7. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem nowotworów leczonych z intencją wyleczenia, w tym raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka in situ piersi lub raka in situ szyjki macicy.
8. Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego, w tym chemioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna (np. szczepionki przeciwnowotworowe, cytokiny lub czynniki wzrostu ukierunkowane na kontrolę nowotworu).
9. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub radioterapia w ciągu 90 dni przed.
10. Leczenie chińskimi ziołami lub gotowymi lekami chińskimi o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
11. Podanie żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego, z wyjątkiem inaktywowanych szczepionek przeciw grypie.
12. Znany wywiad zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i/lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).

13. Pacjenci z aktywnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

    * Pacjenci, u których w badaniu przesiewowym stwierdzono pozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), kwalifikują się tylko wtedy, gdy dalsze badania potwierdzą: miano HBV DNA ≤ 2500 kopii/mL lub 1000 IU/mL, ORAZ/LUB RNA HCV poniżej dolnej granicy wykrywalności testu.

    * Ma to na celu wykluczenie pacjentów z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C wymagających leczenia. Bezobjawowi nosiciele z kontrolowanym HBV (miano DNA jak powyżej) lub wyleczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu C kwalifikują się.

14. Każda aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwinfekcyjnej w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
15. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczając się do: objawowej zastoinowej niewydolności serca, niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, niestabilnej dławicy piersiowej, aktywnej choroby wrzodowej lub zaburzeń krzepnięcia.
16. Wywiad śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Pacjenci z wywiadem polekowego lub popromiennego nieinfekcyjnego zapalenia płuc, które jest bezobjawowe, mogą zostać włączeni.
17. Odstęp QTcF > 450 ms, chyba że jest wtórny do bloku odnogi pęczka Hisa.
18. Każdy stan chorobowy, który zdaniem badacza znacznie zwiększyłby ryzyko związane z udziałem pacjenta w badaniu lub utrudniał interpretację toksyczności.
19. Każdy inny stan, który zdaniem badacza czyni pacjenta nieodpowiednim do udziału w badaniu.