Serplulimab, Chidamid und Rituximab gefolgt von sequenziellem R-CHOP bei neu diagnostiziertem MYC/BCL2-Doppel-Expressor-DLBCL bei älteren Patienten (SCREEN)

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie; vollständiges Verständnis und Information über die Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF); Bereitschaft und Fähigkeit, alle Studienverfahren einzuhalten und zu absolvieren.
2. Alter ≥ 60 Jahre und ≤ 80 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
3. Therapienaiv, keine vorherige Anti-Lymphom-Therapie erhalten.

4. Bestätigte Diagnose eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) durch zentrale Histopathologie, die folgenden Kriterien entspricht:

   Gleichzeitige positive Expression von MYC- und BCL2-Proteinen (IHC-WHO-Standards: MYC ≥40 %, BCL2 ≥50 %).

   Kein "Double-Hit"- oder "Triple-Hit"-Lymphom: FISH-Test darf nicht das Vorliegen von "MYC- und BCL2-Rearrangements" oder "MYC- und BCL6-Rearrangements" oder "MYC-, BCL2- und BCL6-Rearrangements" zeigen.

5. Lugano klinisches Stadium II-IV oder Stadium I mit massiver Erkrankung (Massendurchmesser >7,5 cm).
6. Internationaler Prognose-Index (IPI) Score von 2-5.
7. Verfügbarkeit von archivierten oder frisch gewonnenen Tumorgewebeproben aus Stanzbiopsie oder Exzision (10-15 ungefärbte, frisch gefrorene, formalinfixierte paraffineingebettete [FFPE] Schnitte).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0-2.
9. Lebenserwartung größer als 12 Monate.
10. Muss mindestens eine auswertbare oder messbare Läsion gemäß den LYRIC-2016-Kriterien haben. Auswertbare Läsion: 18FDG/PET-Scan zeigt fokal erhöhte nodale oder extranodale Aufnahme (höher als Leber) mit PET- und/oder CT-Merkmalen, die mit Lymphom übereinstimmen. Messbare Läsion: Nodale Läsion mit langer Achse >15 mm oder extranodale Läsion mit langer Achse >10 mm (wenn die einzige messbare Läsion zuvor bestrahlt wurde, muss ein Nachweis des Fortschreitens nach Bestrahlung vorliegen), begleitet von erhöhter 18FDG-Aufnahme. Fälle ohne messbare Läsionen und diffuser hepatischer 18FDG-Aufnahme höher als Leber sind ausgeschlossen.

11. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, ohne schwere hämatologische Anomalien oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber-, Nieren-, Schilddrüsenfunktionsstörungen oder Immundefizienz (ohne Transfusion, Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor oder andere relevante medizinische Unterstützung innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments):

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L für Patienten mit Knochenmarkbeteiligung).
    2. Thrombozyten ≥75 × 10⁹/L (≥50 × 10⁹/L für Patienten mit Knochenmarkbeteiligung).
    3. Hämoglobin ≥9 g/dL.
    4. Serumkreatinin ≤1,5 × Obere Grenze des Normalbereichs (ULN), ODER Kreatinin-Clearance ≥40 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel).
    5. Serum-Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN.
    6. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN oder ≤5 × ULN (bei Leberbeteiligung durch Lymphom).
    7. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT), Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5 × ULN (es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie und PT/APTT bei Screening liegt im therapeutischen Bereich für die beabsichtigte Anwendung von Antikoagulantien).
    8. Thyroid-stimulierendes Hormon (TSH), Freies Thyroxin (FT4) oder Freies Triiodthyronin (FT3) innerhalb des Normalbereichs ±10 %.
12. Keine Anzeichen von Dyspnoe in Ruhe und eine Ruhe-Pulsoximetrie >92 %.

Ausschlusskriterien:

1. Primäres Zentralnervensystem (ZNS)-Lymphom oder sekundäre ZNS-Beteiligung.
2. Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom, primäres Erguss-DLBCL, nicht klassifizierbares B-Zell-Lymphom mit Merkmalen zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom (Grauzonenlymphom), primäres kutanes DLBCL, Beintyp, intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom, ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom, plasmablastisches Lymphom, HHV8-positives DLBCL.
3. Transformiertes Lymphom, d.h. transformiert von anderen Lymphomtypen wie follikulärem Lymphom, Marginalzonen-B-Zell-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie/kleinlymphozytärem Lymphom.
4. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper.
5. Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten zwei Jahren eine systemische Behandlung erforderte. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Typ-I-Diabetes oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist erlaubt. Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die in den letzten zwei Jahren keine systemische Behandlung benötigten, können eingeschlossen werden.
6. Systemische Kortikosteroidtherapie (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Anwendung von topischen, okulären, intraartikulären, intranasalen oder inhalierten Kortikosteroiden (mit minimaler systemischer Absorption) ist erlaubt. Kurzfristige (≤7 Tage) prophylaktische Anwendung von Kortikosteroiden (z.B. bei Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung nicht-autoimmuner Erkrankungen (z.B. verzögerte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion durch Kontaktallergen) ist erlaubt. Eine Ausnahme kann für Patienten gemacht werden, die Kortikosteroide zur Symptomkontrolle aufgrund hoher Tumorlast benötigen (Prednison bis zu 100 mg/Tag oder Äquivalent, maximal 7 Tage erlaubt).
7. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, außer Malignitäten, die mit kurativer Absicht behandelt wurden, einschließlich Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Brustkarzinom in situ oder Zervixkarzinom in situ.
8. Vorherige systemische Antitumortherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder biologischer Therapie (z.B. Krebsimpfstoffe, Zytokine oder Wachstumsfaktoren zur Krebskontrolle).
9. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Strahlentherapie innerhalb von 90 Tagen vorher.
10. Behandlung mit chinesischen Kräutermedikamenten oder chinesischen Arzneimitteln mit Anti-Krebs-Indikationen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
11. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von inaktivierten Influenza-Impfstoffen.
12. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und/oder erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS).

13. Patienten mit aktiver chronischer Hepatitis B oder aktiver Hepatitis C.

    * Patienten, die während des Screenings positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur dann berechtigt, wenn nachfolgende Tests bestätigen: HBV-DNA-Titer ≤ 2500 Kopien/mL oder 1000 IE/mL, UND/ODER HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze des Tests.

    * Dies dient zum Ausschluss von Patienten mit aktiver Hepatitis-B- oder -C-Infektion, die eine Therapie erfordern. Asymptomatische Träger mit kontrollierter HBV (DNA-Titer wie oben) oder ausgeheilter Hepatitis C sind berechtigt.

14. Jede aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Antiinfektiva-Therapie erfordert.
15. Unkontrollierte Begleiterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, aktive peptische Ulkuskrankheit oder Blutungsstörungen.
16. Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder nicht-infektiöser Pneumonitis. Patienten mit Vorgeschichte von medikamenten- oder strahleninduzierter nicht-infektiöser Pneumonitis, die asymptomatisch ist, können eingeschlossen werden.
17. QTcF-Intervall > 450 ms, es sei denn, sekundär zu einem Schenkelblock.
18. Jede zugrunde liegende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers das mit der Studienteilnahme des Patienten verbundene Risiko erheblich erhöhen oder die Interpretation von Toxizitäten verfälschen würde.
19. Jede andere Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers den Patienten für die Studienteilnahme ungeeignet macht.