Serplulimab, Chidamid og Rituximab efterfulgt af sekventiel R-CHOP til nydiagnosticeret ældre MYC/BCL2 dobbeltexpressor DLBCL (SCREEN)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt deltage i den kliniske undersøgelse; fuldt ud forstå og informeres om undersøgelsen og underskrive det informerede samtykke (ICF); villige og i stand til at overholde og gennemføre alle forsøgsprocedurer.
2. Alder ≥ 60 år og ≤ 80 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Behandlingsnaive, ikke tidligere modtaget anti-lymfomterapi.

4. Bekræftet diagnose af diffus stor B-celle lymfom (DLBCL) ved central histopatologi, der opfylder følgende kriterier:

   Samtidig positiv ekspression af MYC- og BCL2-proteiner (IHC WHO-standarder: MYC ≥40%, BCL2 ≥50%).

   Ikke et "double-hit"- eller "triple-hit"-lymfom: FISH-testning må ikke vise tilstedeværelsen af "MYC- og BCL2-omarrangeringer" eller "MYC- og BCL6-omarrangeringer" eller "MYC- og BCL2- og BCL6-omarrangeringer".

5. Lugano klinisk stadium II-IV, eller stadium I med bulky sygdom (masse diameter >7,5 cm).
6. International Prognostic Index (IPI) score på 2-5.
7. Tilgængelighed af arkiverede eller friskopnåede vævsprøver fra kernebiopsi eller excision (10-15 ufarvede, friskfrosne, formalinfikserede parafin-indlejrede [FFPE] prøver).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0-2.
9. Forventet levetid over 12 måneder.
10. Skal have mindst en evaluerbar eller målebar læsion ifølge LYRIC 2016-kriterierne. Evaluerbar læsion: 18FDG/PET-scanning viser fokalt forøget nodal eller ekstranodal optagelse (højere end leveren) med PET- og/eller CT-egenskaber i overensstemmelse med lymfom. Målebar læsion: Nodal læsion med lang akse >15 mm eller ekstranodal læsion med lang akse >10 mm (hvis den eneste målelige læsion tidligere er blevet bestrålet, skal der være tegn på progression efter bestråling), ledsaget af forøget 18FDG-optagelse. Tilfælde uden målelige læsioner og diffus hepatisk 18FDG-optagelse højere end leveren er udelukket.

11. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, uden alvorlige hematologiske abnormaliteter eller betydelig kardiell, pulmonal, hepatisk, renal, thyreoidea dysfunktion eller immundefekt (uden transfusion, granulocytkoloni-stimulerende faktor eller anden relevant medicinsk støtte inden for 14 dage før studielægemiddeladministration):

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L for patienter med knoglemarvsinddragelse).
    2. Blodplader ≥75 × 10⁹/L (≥50 × 10⁹/L for patienter med knoglemarvsinddragelse).
    3. Hæmoglobin ≥9 g/dL.
    4. Serumkreatinin ≤1,5 × Øvre Normalgrænse (ULN), ELLER kreatininclearance ≥40 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).
    5. Serum totalt bilirubin ≤1,5 × ULN.
    6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN (i tilfælde af hepatisk inddragelse af lymfom).
    7. Koagulation: International Normaliseret Ratio (INR) ≤1,5 × ULN; Prothrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 × ULN (medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantterapi og PT/APTT ved screening er inden for det terapeutiske interval til den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia).
    8. Thyroid-stimulerende hormon (TSH), frit thyroxin (FT4) eller frit triiodthyronin (FT3) inden for normalt interval ±10%.
12. Ingen tegn på dyspnø i hvile, og en hvilepulsoksimetri-måling >92%.

Eksklusionskriterier:

1. Primært centralnervesystem (CNS) lymfom eller sekundær CNS-inddragelse.
2. Primært mediastinalt (thymisk) stor B-celle lymfom, primært effusion DLBCL, uklassificerbart B-celle lymfom med egenskaber mellem DLBCL og klassisk Hodgkin lymfom (grey zone lymfom), primært kutant DLBCL, leg type, intravaskulært stor B-celle lymfom, ALK-positivt stor B-celle lymfom, plasmablastisk lymfom, HHV8-positivt DLBCL.
3. Transformeret lymfom, dvs. transformeret fra andre typer lymfom såsom follikulært lymfom, marginal zone B-celle lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfocytisk lymfom.
4. Tidligere alvorlig overfølsomhed eller anafylaktisk reaktion over for humaniserede eller murinske monoklonale antistoffer.
5. Tilstedeværelse af en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste to år. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin for hypotyreose, insulin for type I diabetes mellitus eller fysiologisk kortikosteroid-erstattelse for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt. Patienter med autoimmune sygdomme, der ikke krævede systemisk behandling i de sidste to år, kan inkluderes.
6. Systemisk kortikosteroidterapi (>10 mg/dag prednison eller ækvivalent) eller anden immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før start af studiebehandlingen. Anvendelse af topikale, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) er tilladt. Kortvarig (≤7 dage) profylaktisk brug af kortikosteroider (f.eks. til kontrastallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket type overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt. En undtagelse kan gøres for patienter, der kræver kortikosteroider til symptomkontrol på grund af høj tumorbelastning (prednison op til 100mg/dag eller ækvivalent, i højst 7 dage er tilladt).
7. Diagnose af en anden malignitet inden for de sidste 5 år, undtagen maligniteter behandlet med kurativ hensigt, inklusive basalcelcarcinom i huden, pladeepitelcarcinom i huden, carcinoma in situ i brystet eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.
8. Tidligere systemisk anti-tumorterapi inden for 28 dage før start af studiebehandlingen, inklusive kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi (f.eks. kræftvacciner, cytokiner eller vækstfaktorer rettet mod kræftkontrol).
9. Stor kirurgi inden for 28 dage før start af studiebehandlingen, eller stråleterapi inden for 90 dage før.
10. Behandling med kinesiske urtemediciner eller kinesiske patenteret medicin med anti-kræft-indikationer inden for 7 dage før start af studiebehandlingen.
11. Administration af en levende vaccine inden for 28 dage før start af studiebehandlingen, med undtagelse af inaktiverede influenzavacciner.
12. Kendt historie med infektion med Human Immunodeficiency Virus (HIV) og/eller Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).

13. Patienter med aktiv kronisk hepatitis B eller aktiv hepatitis C.

    * Patienter, der er positive for Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller Hepatitis C virus (HCV) antistof under screening, er kun kvalificerede, hvis efterfølgende testning bekræfter: HBV DNA-titer ≤ 2500 kopier/mL eller 1000 IU/mL, OG/ELLER HCV RNA under detektionsgrænsen for testen.

    * Dette er for at udelukke patienter med aktiv hepatitis B- eller C-infektion, der kræver terapi. Asymptomatiske bærere med kontrolleret HBV (DNA-titer som ovenfor) eller helbredt hepatitis C er kvalificerede.

14. Enhver aktiv infektion, der kræver systemisk anti-infektiv terapi inden for 14 dage før start af studiebehandlingen.
15. Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder men ikke begrænset til: symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, aktiv peptisk ulcersygdom eller blødningsforstyrrelser.
16. Historie med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis. Patienter med historie for lægemiddelinduceret eller stråleinduceret ikke-infektiøs pneumonitis, der er asymptomatisk, kan inkluderes.
17. QTcF-interval > 450 msek, medmindre sekundært til bundelgrenblok.
18. Enhver underliggende medicinsk tilstand, der efter forsøgslederens skøn ville øge risikoen forbundet med patientens deltagelse i studiet væsentligt, eller forvirre fortolkningen af toksiciteter.
19. Enhver anden tilstand, der efter forsøgslederens mening gør patienten uegnet til at deltage i studiet.