Serplulimab, Chidamide e Rituximab seguiti da R-CHOP sequenziale per DLBCL a doppia espressione MYC/BCL2 di nuova diagnosi negli anziani (SCREEN)

Criteri di inclusione:

1. Partecipare volontariamente allo studio clinico; comprendere pienamente e essere informati sullo studio e firmare il modulo di consenso informato (ICF); essere disposti e in grado di rispettare e completare tutte le procedure di prova.
2. Età ≥ 60 anni e ≤ 80 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Non trattati in precedenza, non aver ricevuto alcuna terapia anti-linfoma precedente.

4. Diagnosi confermata di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) mediante istopatologia centrale, che soddisfa i seguenti criteri:

   Espressione positiva simultanea delle proteine MYC e BCL2 (standard IHC OMS: MYC ≥40%, BCL2 ≥50%).

   Non un linfoma "double-hit" o "triple-hit": il test FISH non deve mostrare la presenza di "riarrangiamenti di MYC e BCL2" o "riarrangiamenti di MYC e BCL6" o "riarrangiamenti di MYC, BCL2 e BCL6".

5. Stadio clinico Lugano II-IV, o stadio I con malattia voluminosa (diametro della massa >7,5 cm).
6. Punteggio dell'Indice Prognostico Internazionale (IPI) di 2-5.
7. Disponibilità di campioni di tessuto tumorale d'archivio o appena ottenuti da biopsia con ago spesso o escissione (10-15 vetrini non colorati, congelati freschi, inclusi in paraffina fissata in formalina [FFPE]).
8. Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
9. Aspettativa di vita superiore a 12 mesi.
10. Deve avere almeno una lesione valutabile o misurabile secondo i criteri LYRIC 2016. Lesione valutabile: scansione 18FDG/PET che mostra un aumento focale dell'assorbimento nodale o extranodale (superiore al fegato) con caratteristiche PET e/o TC coerenti con il linfoma. Lesione misurabile: Lesione nodale con asse lungo >15 mm o lesione extranodale con asse lungo >10 mm (se l'unica lesione misurabile era stata precedentemente irradiata, deve esserci evidenza di progressione post-radioterapia), accompagnata da aumento dell'assorbimento di 18FDG. Sono esclusi i casi senza lesioni misurabili e con assorbimento diffuso di 18FDG nel fegato superiore a quello epatico.

11. Funzione adeguata degli organi e del midollo osseo, senza gravi anomalie ematologiche o disfunzioni cardiache, polmonari, epatiche, renali, tiroidee significative o immunodeficienza (senza trasfusione, fattore stimolante le colonie di granulociti o altro supporto medico rilevante entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco dello studio):

    1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L per pazienti con coinvolgimento del midollo osseo).
    2. Piastrine ≥75 × 10⁹/L (≥50 × 10⁹/L per pazienti con coinvolgimento del midollo osseo).
    3. Emoglobina ≥9 g/dL.
    4. Creatinina sierica ≤1,5 × Limite Superiore della Norma (ULN), OPPURE clearance della creatinina ≥40 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
    5. Bilirubina totale sierica ≤1,5 × ULN.
    6. Aspartato Aminotransferasi (AST) e Alanina Aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN (in caso di coinvolgimento epatico da linfoma).
    7. Coagulazione: Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤1,5 × ULN; Tempo di Protrombina (PT), Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤1,5 × ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante e PT/APTT allo screening rientri nell'intervallo terapeutico per l'uso previsto degli anticoagulanti).
    8. Ormone Tireostimolante (TSH), Tiroxina libera (FT4) o Triiodotironina libera (FT3) entro il range normale ±10%.
12. Nessuna evidenza di dispnea a riposo e una lettura della pulsossimetria a riposo >92%.

Criteri di esclusione:

1. Linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento secondario del SNC.
2. Linfoma primario mediastinico (timico) a grandi cellule B, DLBCL da versamento primario, linfoma a cellule B non classificabile con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico (linfoma della zona grigia), DLBCL cutaneo primario, tipo gamba, linfoma intravascolare a grandi cellule B, linfoma a grandi cellule B ALK-positivo, linfoma plasmoblastico, DLBCL HHV8-positivo.
3. Linfoma trasformato, cioè trasformato da altri tipi di linfoma come linfoma follicolare, linfoma a cellule B della zona marginale o leucemia linfatica cronica/linfoma linfocitico piccolo.
4. Storia di reazioni di ipersensibilità grave o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umanizzati o murini.
5. Presenza di una malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi due anni. La terapia sostitutiva (es. tiroxina per ipotiroidismo, insulina per diabete mellito di tipo I, o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. Pazienti con malattie autoimmuni che non hanno richiesto trattamento sistemico negli ultimi due anni possono essere arruolati.
6. Terapia con corticosteroidi sistemici (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. È consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali o inalatori (con assorbimento sistemico minimo). È consentito l'uso profilattico a breve termine (≤7 giorni) di corticosteroidi (es. per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto). Può essere fatta un'eccezione per pazienti che richiedono corticosteroidi per il controllo dei sintomi a causa di un alto carico tumorale (è consentito prednisone fino a 100mg/giorno o equivalente, per un massimo di 7 giorni).
7. Diagnosi di un'altra neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, eccetto neoplasie maligne trattate con intento curativo, incluso carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della mammella o carcinoma in situ della cervice.
8. Terapia anti-tumorale sistemica precedente entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio, inclusa chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica (es. vaccini contro il cancro, citochine o fattori di crescita mirati al controllo del cancro).
9. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio, o radioterapia entro 90 giorni prima.
10. Trattamento con medicine erboristiche cinesi o medicine cinesi proprietarie con indicazioni anti-cancro entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
11. Somministrazione di un vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio, con l'eccezione dei vaccini antinfluenzali inattivati.
12. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

13. Pazienti con epatite B cronica attiva o epatite C attiva.

    * Pazienti che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) durante lo screening sono idonei solo se test successivi confermano: titolo di DNA dell'HBV ≤ 2500 copie/mL o 1000 UI/mL, E/O RNA dell'HCV al di sotto del limite di rilevazione del test.

    * Questo per escludere pazienti con infezione attiva da epatite B o C che richiede terapia. Portatori asintomatici con HBV controllato (titolo di DNA come sopra) o epatite C guarita sono idonei.

14. Qualsiasi infezione attiva che richiede terapia anti-infettiva sistemica entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
15. Malattia concomitante non controllata, inclusa ma non limitata a: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina instabile, malattia peptica attiva o disturbi emorragici.
16. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva. Pazienti con una storia di polmonite non infettiva indotta da farmaci o radiazioni che è asintomatica possono essere arruolati.
17. Intervallo QTcF > 450 msec, a meno che non sia secondario a blocco di branca.
18. Qualsiasi condizione medica di base che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente allo studio, o confonderebbe l'interpretazione delle tossicità.
19. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente inadatto a partecipare allo studio.