Серплимаб, хидамид и ритуксимаб с последующей последовательной терапией R-CHOP для впервые диагностированного MYC/BCL2 двойного экспрессора DLBCL у пожилых пациентов (SCREEN)

Критерии включения:

1. Добровольное участие в клиническом исследовании; полное понимание и информирование об исследовании и подписание информированного согласия (ИС); готовность и способность соблюдать и выполнять все процедуры исследования.
2. Возраст ≥ 60 лет и ≤ 80 лет на момент подписания ИС.
3. Не получавшие ранее лечения, не получавшие предшествующей противоопухолевой терапии.

4. Подтвержденный диагноз диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) центральной гистопатологией, соответствующий следующим критериям:

   Совместная позитивная экспрессия белков MYC и BCL2 (стандарты ИГХ ВОЗ: MYC ≥40%, BCL2 ≥50%).

   Не является "двойным" или "тройным" хит-лимфомой: FISH-тестирование не должно показывать наличие "перестроек MYC и BCL2" или "перестроек MYC и BCL6" или "перестроек MYC, BCL2 и BCL6".

5. Клиническая стадия по Лугано II-IV, или стадия I с массивным поражением (диаметр опухоли >7,5 см).
6. Индекс международного прогностического индекса (ИМП) 2-5.
7. Наличие архивных или свежеполученных образцов опухолевой ткани из трепан-биопсии или эксцизии (10-15 неокрашенных, свежезамороженных, формалин-фиксированных парафиновых [ФФП] срезов).
8. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
9. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 месяцев.
10. Должен иметь хотя бы одну оцениваемую или измеримую опухоль согласно критериям LYRIC 2016. Оцениваемая опухоль: сканирование 18ФДГ/ПЭТ показывает фокально повышенное поглощение в лимфатических узлах или внеузловых структурах (выше, чем в печени) с признаками ПЭТ и/или КТ, соответствующими лимфоме. Измеримая опухоль: Узловая опухоль с длинной осью >15 мм или внеузловая опухоль с длинной осью >10 мм (если единственная измеримая опухоль ранее подвергалась облучению, должны быть признаки прогрессирования после облучения), сопровождающиеся повышенным поглощением 18ФДГ. Случаи без измеримых опухолей и диффузного поглощения 18ФДГ в печени выше, чем в печени, исключаются.

11. Адекватная функция органов и костного мозга, без тяжелых гематологических нарушений или значительной дисфункции сердца, легких, печени, почек, щитовидной железы или иммунодефицита (без переливания, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора или другой соответствующей медицинской поддержки в течение 14 дней до введения исследуемого препарата):

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1,5 × 10⁹/л (≥1,0 × 10⁹/л для пациентов с поражением костного мозга).
    2. Тромбоциты ≥75 × 10⁹/л (≥50 × 10⁹/л для пациентов с поражением костного мозга).
    3. Гемоглобин ≥9 г/дл.
    4. Сывороточный креатинин ≤1,5 × верхнего предела нормы (ВПН), ИЛИ клиренс креатинина ≥40 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).
    5. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 × ВПН.
    6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВПН или ≤5 × ВПН (в случаях поражения печени лимфомой).
    7. Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 × ВПН; Протромбиновое время (ПВ), Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ВПН (если только пациент не получает антикоагулянтную терапию и ПВ/АЧТВ при скрининге находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов).
    8. Тиреотропный гормон (ТТГ), свободный тироксин (свТ4) или свободный трийодтиронин (свТ3) в пределах нормы ±10%.
12. Отсутствие признаков одышки в покое, и показания пульсоксиметрии в покое >92%.

Критерии исключения:

1. Первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) или вторичное поражение ЦНС.
2. Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная экссудативная ДВККЛ, неклассифицируемая В-клеточная лимфома с признаками промежуточными между ДВККЛ и классической лимфомой Ходжкина (лимфома серой зоны), первичная кожная ДВККЛ, ножного типа, интраваскулярная крупноклеточная В-клеточная лимфома, ALK-позитивная крупноклеточная В-клеточная лимфома, плазмобластная лимфома, HHV8-позитивная ДВККЛ.
3. Трансформированная лимфома, т.е. трансформированная из других типов лимфом, таких как фолликулярная лимфома, маргинальная зона В-клеточной лимфомы или хронический лимфолейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.
4. Анамнез тяжелых реакций гиперчувствительности или анафилактических реакций на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела.
5. Наличие активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних двух лет. Заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при сахарном диабете 1 типа или физиологическая замена кортикостероидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, не требовавшими системного лечения в течение последних двух лет, могут быть включены.
6. Системная терапия кортикостероидами (>10 мг/день преднизолона или эквивалент) или другая иммуносупрессивная терапия в течение 14 дней до начала лечения в исследовании. Разрешено использование местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных или ингаляционных кортикостероидов (с минимальным системным всасыванием). Разрешается краткосрочное (≤7 дней) профилактическое использование кортикостероидов (например, при аллергии на контраст) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции замедленного типа, вызванной контактным аллергеном). Может быть сделано исключение для пациентов, нуждающихся в кортикостероидах для контроля симптомов из-за высокой опухолевой нагрузки (преднизолон до 100 мг/день или эквивалент, максимум на 7 дней разрешен).
7. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением злокачественных новообразований, леченных с целью излечения, включая базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, карциному in situ молочной железы или карциному in situ шейки матки.
8. Предшествующая системная противоопухолевая терапия в течение 28 дней до начала лечения в исследовании, включая химиотерапию, иммунотерапию или биологическую терапию (например, противораковые вакцины, цитокины или факторы роста, направленные на контроль рака).
9. Крупная хирургическая операция в течение 28 дней до начала лечения в исследовании, или лучевая терапия в течение 90 дней до.
10. Лечение китайскими травами или патентованными китайскими лекарствами с противораковыми показаниями в течение 7 дней до начала лечения в исследовании.
11. Введение живой вакцины в течение 28 дней до начала лечения в исследовании, за исключением инактивированных вакцин против гриппа.
12. Известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

13. Пациенты с активным хроническим гепатитом B или активным гепатитом C.

    * Пациенты, у которых при скрининге положительны поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита C (HCV), имеют право на участие только если последующее тестирование подтверждает: титр ДНК HBV ≤ 2500 копий/мл или 1000 МЕ/мл, И/ИЛИ РНК HCV ниже нижнего предела обнаружения теста.

    * Это необходимо для исключения пациентов с активной инфекцией гепатита B или C, требующей терапии. Бессимптомные носители с контролируемым HBV (титр ДНК как указано выше) или излеченным гепатитом C имеют право на участие.

14. Любая активная инфекция, требующая системной противомикробной терапии в течение 14 дней до начала лечения в исследовании.
15. Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, но не ограничиваясь: симптоматической застойной сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией, нестабильной стенокардией, активной язвенной болезнью или нарушениями свертываемости крови.
16. Анамнез интерстициального заболевания легких или неинфекционного пневмонита. Пациенты с анамнезом лекарственного или лучевого неинфекционного пневмонита, который протекает бессимптомно, могут быть включены.
17. Интервал QTcF > 450 мсек, если только он не является вторичным по отношению к блокаде ножки пучка Гиса.
18. Любое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличит риск, связанный с участием пациента в исследовании, или исказит интерпретацию токсичности.
19. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.