Serplulimab, Chidamide e Rituximab Seguidos por R-CHOP Sequencial para DLBCL com Dupla Expressão MYC/BCL2 Recentemente Diagnosticado em Idosos (SCREEN)

Critérios de Inclusão:

1. Participar voluntariamente no estudo clínico; compreender e ser informado plenamente sobre o estudo e assinar o Formulário de Consentimento Informado (FCI); estar disposto e ser capaz de cumprir e completar todos os procedimentos do ensaio.
2. Idade ≥ 60 anos e ≤ 80 anos no momento da assinatura do FCI.
3. Não tratado anteriormente, não tendo recebido qualquer terapia anti-linfoma prévia.

4. Diagnóstico confirmado de Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB) por histopatologia central, cumprindo os seguintes critérios:

   Expressão positiva simultânea das proteínas MYC e BCL2 (padrões IHC OMS: MYC ≥40%, BCL2 ≥50%).

   Não ser um linfoma de "duplo hit" ou "triplo hit": o teste FISH não deve mostrar a presença de "reordenamentos MYC e BCL2" ou "reordenamentos MYC e BCL6" ou "reordenamentos MYC e BCL2 e BCL6".

5. Estadio clínico de Lugano II-IV, ou estadio I com doença volumosa (diâmetro da massa >7,5 cm).
6. Pontuação do Índice Prognóstico Internacional (IPI) de 2-5.
7. Disponibilidade de amostras de tecido tumoral arquivadas ou recentemente obtidas por biópsia com agulha grossa ou excisão (10-15 lâminas não coradas, congeladas recentemente, incluídas em parafina fixada em formalina [FFPE]).
8. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
9. Expectativa de vida superior a 12 meses.
10. Deve ter pelo menos uma lesão avaliável ou mensurável de acordo com os critérios LYRIC 2016. Lesão avaliável: Tomografia por emissão de positrões (PET) com 18FDG mostrando captação nodal ou extranodal focalmente aumentada (superior à do fígado) com características PET e/ou TC consistentes com linfoma. Lesão mensurável: Lesão nodal com eixo longo >15 mm ou lesão extranodal com eixo longo >10 mm (se a única lesão mensurável foi previamente irradiada, deve haver evidência de progressão pós-radiação), acompanhada por aumento da captação de 18FDG. Casos sem lesões mensuráveis e com captação hepática difusa de 18FDG superior à do fígado são excluídos.

11. Função adequada dos órgãos e da medula óssea, sem anomalias hematológicas graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática, renal, tiroideia significativa, ou imunodeficiência (sem transfusão, fator estimulante de colónias de granulócitos, ou outro suporte médico relevante dentro de 14 dias antes da administração do fármaco do estudo):

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L para doentes com envolvimento da medula óssea).
    2. Plaquetas ≥75 × 10⁹/L (≥50 × 10⁹/L para doentes com envolvimento da medula óssea).
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
    4. Creatinina sérica ≤1,5 × Limite Superior do Normal (LSN), OU depuração da creatinina ≥40 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
    5. Bilirrubina total sérica ≤1,5 × LSN.
    6. Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN (em casos de envolvimento hepático por linfoma).
    7. Coagulação: Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤1,5 × LSN; Tempo de Protrombina (TP), Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA) ≤1,5 × LSN (a menos que o sujeito esteja a receber terapia anticoagulante e o TP/TTPA no rastreio esteja dentro da faixa terapêutica para o uso pretendido de anticoagulantes).
    8. Hormona Estimulante da Tiroide (TSH), Tiroxina Livre (FT4), ou Triiodotironina Livre (FT3) dentro do intervalo normal ±10%.
12. Sem evidência de dispneia em repouso, e uma leitura de oximetria de pulso em repouso >92%.

Critérios de Exclusão:

1. Linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento secundário do SNC.
2. Linfoma de grandes células B primário do mediastino (tímico), LDGCB primário de efusão, linfoma de células B não classificável com características intermédias entre LDGCB e linfoma de Hodgkin clássico (linfoma de zona cinzenta), LDGCB primário cutâneo, tipo perna, linfoma de grandes células B intravascular, linfoma de grandes células B ALK-positivo, linfoma plasmablástico, LDGCB HHV8-positivo.
3. Linfoma transformado, ou seja, transformado de outros tipos de linfoma, como linfoma folicular, linfoma de células B da zona marginal, ou leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeno.
4. Histórico de reações de hipersensibilidade grave ou anafiláticas a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos.
5. Presença de uma doença autoimune ativa que tenha requerido tratamento sistémico nos últimos dois anos. Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina para hipotiroidismo, insulina para diabetes mellitus tipo I, ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistémico e é permitida. Doentes com doenças autoimunes que não requereram tratamento sistémico nos últimos dois anos podem ser incluídos.
6. Terapia com corticosteroides sistémicos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outra terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. É permitido o uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalados (com absorção sistémica mínima). É permitido o uso profilático de curta duração (≤7 dias) de corticosteroides (por exemplo, para alergia a contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade tardia causada por alergénio de contacto). Pode ser feita uma exceção para doentes que necessitem de corticosteroides para controlo de sintomas devido a alta carga tumoral (é permitida prednisona até 100mg/dia ou equivalente, por um máximo de 7 dias).
7. Diagnóstico de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto malignidades tratadas com intenção curativa, incluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ da mama, ou carcinoma in situ do colo do útero.
8. Terapia anti-tumoral sistémica prévia dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, incluindo quimioterapia, imunoterapia, ou terapia biológica (por exemplo, vacinas contra o cancro, citocinas, ou fatores de crescimento direcionados ao controlo do cancro).
9. Cirurgia maior dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, ou radioterapia dentro de 90 dias antes.
10. Tratamento com medicamentos fitoterápicos chineses ou medicamentos patenteados chineses com indicações anti-cancerígenas dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
11. Administração de uma vacina viva dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, com exceção de vacinas contra a gripe inativadas.
12. Histórico conhecido de infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) e/ou Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA).

13. Doentes com hepatite B crónica ativa ou hepatite C ativa.

    * Doentes que sejam positivos para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou para o anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) durante o rastreio são elegíveis apenas se testes subsequentes confirmarem: título de ADN do VHB ≤ 2500 cópias/mL ou 1000 UI/mL, E/OU ARN do VHC abaixo do limite inferior de deteção do ensaio.

    * Isto é para excluir doentes com infeção ativa por hepatite B ou C que requeiram terapia. Portadores assintomáticos com VHB controlado (título de ADN como acima) ou hepatite C curada são elegíveis.

14. Qualquer infeção ativa que requeira terapia anti-infeciosa sistémica dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
15. Doença concomitante não controlada, incluindo mas não limitada a: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina instável, doença ulcerosa péptica ativa, ou distúrbios hemorrágicos.
16. Histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infeciosa. Doentes com histórico de pneumonite não infeciosa induzida por fármacos ou radiação que seja assintomática podem ser incluídos.
17. Intervalo QTcF > 450 mseg, a menos que secundário a bloqueio de ramo.
18. Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do investigador, aumente substancialmente o risco associado à participação do doente no estudo, ou confunda a interpretação das toxicidades.
19. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o doente inadequado para participação no estudo.