Serplulimab, Chidamida y Rituximab seguido de R-CHOP secuencial para DLBCL de doble expresor MYC/BCL2 recién diagnosticado en pacientes mayores (SCREEN)

Criterios de inclusión:

1. Participar voluntariamente en el estudio clínico; comprender e informarse completamente sobre el estudio y firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI); estar dispuesto y ser capaz de cumplir y completar todos los procedimientos del ensayo.
2. Edad ≥ 60 años y ≤ 80 años en el momento de firmar el FCI.
3. Sin tratamiento previo, sin haber recibido terapia anti-linfoma anterior.

4. Diagnóstico confirmado de Linfoma Difuso de Células B Grandes (LDCBG) por histopatología central, cumpliendo los siguientes criterios:

   Expresión positiva concurrente de las proteínas MYC y BCL2 (estándares IHC OMS: MYC ≥40%, BCL2 ≥50%).

   No ser un linfoma "doble-hit" o "triple-hit": la prueba FISH no debe mostrar la presencia de "reordenamientos de MYC y BCL2" o "reordenamientos de MYC y BCL6" o "reordenamientos de MYC, BCL2 y BCL6".

5. Estadio clínico Lugano II-IV, o estadio I con enfermedad voluminosa (diámetro de masa >7,5 cm).
6. Puntuación del Índice Pronóstico Internacional (IPI) de 2-5.
7. Disponibilidad de muestras de tejido tumoral archivadas o recién obtenidas de biopsia con aguja gruesa o escisión (10-15 portaobjetos sin teñir, congelados frescos, incluidos en parafina fijada con formalina [FFPE]).
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
9. Expectativa de vida superior a 12 meses.
10. Debe tener al menos una lesión evaluable o medible según los criterios LYRIC 2016. Lesión evaluable: gammagrafía 18FDG/PET que muestra captación focal aumentada nodal o extranodal (superior al hígado) con características PET y/o TC compatibles con linfoma. Lesión medible: Lesión nodal con eje largo >15 mm o lesión extranodal con eje largo >10 mm (si la única lesión medible fue previamente irradiada, debe haber evidencia de progresión post-radiación), acompañada de aumento de captación de 18FDG. Se excluyen los casos sin lesiones medibles y con captación hepática difusa de 18FDG superior al hígado.

11. Función adecuada de órganos y médula ósea, sin anomalías hematológicas graves o disfunción cardíaca, pulmonar, hepática, renal, tiroidea significativa, o inmunodeficiencia (sin transfusión, factor estimulante de colonias de granulocitos u otro soporte médico relevante dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio):

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L para pacientes con afectación de médula ósea).
    2. Plaquetas ≥75 × 10⁹/L (≥50 × 10⁹/L para pacientes con afectación de médula ósea).
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
    4. Creatinina sérica ≤1,5 × Límite Superior de Normalidad (LSN), O aclaramiento de creatinina ≥40 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault).
    5. Bilirrubina total sérica ≤1,5 × LSN.
    6. Aspartato Aminotransferasa (AST) y Alanina Aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN o ≤5 × LSN (en casos de afectación hepática por linfoma).
    7. Coagulación: Relación Normalizada Internacional (RNI) ≤1,5 × LSN; Tiempo de Protrombina (TP), Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA) ≤1,5 × LSN (a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y el TP/TTPA en el cribado esté dentro del rango terapéutico para el uso previsto de anticoagulantes).
    8. Hormona Estimulante de la Tiroides (TSH), Tiroxina Libre (FT4) o Triyodotironina Libre (FT3) dentro del rango normal ±10%.
12. Sin evidencia de disnea en reposo, y una lectura de oximetría de pulso en reposo >92%.

Criterios de exclusión:

1. Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) o afectación secundaria del SNC.
2. Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes, LDCBG primario de efusión, linfoma de células B no clasificable con características intermedias entre LDCBG y linfoma de Hodgkin clásico (linfoma de zona gris), LDCBG primario cutáneo, tipo pierna, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de células B grandes ALK-positivo, linfoma plasmablástico, LDCBG HHV8-positivo.
3. Linfoma transformado, es decir, transformado de otros tipos de linfoma como linfoma folicular, linfoma de células B de la zona marginal o leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño.
4. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad grave o anafilaxia a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos.
5. Presencia de una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos dos años. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para hipotiroidismo, insulina para diabetes mellitus tipo I, o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida. Los pacientes con enfermedades autoinmunes que no requirieron tratamiento sistémico en los últimos dos años pueden ser incluidos.
6. Terapia con corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) u otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Se permite el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados (con absorción sistémica mínima). Se permite el uso profiláctico a corto plazo (≤7 días) de corticosteroides (p. ej., para alergia al contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por alérgeno de contacto). Se puede hacer una excepción para pacientes que requieran corticosteroides para el control de síntomas debido a alta carga tumoral (se permite prednisona hasta 100 mg/día o equivalente, por un máximo de 7 días).
7. Diagnóstico de otra malignidad en los últimos 5 años, excepto malignidades tratadas con intención curativa, incluido carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma in situ de mama o carcinoma in situ de cuello uterino.
8. Terapia anti-tumoral sistémica previa dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, incluida quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica (p. ej., vacunas contra el cáncer, citoquinas o factores de crecimiento dirigidos al control del cáncer).
9. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o radioterapia dentro de los 90 días previos.
10. Tratamiento con medicinas herbales chinas o medicamentos patentados chinos con indicaciones anticancerígenas dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
11. Administración de una vacuna viva dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, con excepción de las vacunas contra la influenza inactivadas.
12. Antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y/o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

13. Pacientes con hepatitis B crónica activa o hepatitis C activa.

    * Los pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) durante el cribado son elegibles solo si pruebas posteriores confirman: título de ADN del VHB ≤ 2500 copias/mL o 1000 UI/mL, Y/O ARN del VHC por debajo del límite inferior de detección del ensayo.

    * Esto es para excluir pacientes con infección activa de hepatitis B o C que requieran terapia. Los portadores asintomáticos con VHB controlado (título de ADN como arriba) o hepatitis C curada son elegibles.

14. Cualquier infección activa que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
15. Enfermedad concurrente no controlada, incluyendo pero no limitada a: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, enfermedad péptica ulcerosa activa o trastornos hemorrágicos.
16. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa. Se pueden incluir pacientes con antecedentes de neumonitis no infecciosa inducida por fármacos o radiación que sea asintomática.
17. Intervalo QTcF > 450 mseg, a menos que sea secundario a bloqueo de rama.
18. Cualquier condición médica subyacente que, en el juicio del investigador, aumentaría sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en el estudio, o confundiría la interpretación de las toxicidades.
19. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, haga al paciente no apto para participar en el estudio.