Serplulimab, Chidamide en Rituximab gevolgd door sequentiële R-CHOP voor nieuw gediagnosticeerde oudere patiënten met MYC/BCL2 dubbel-expressor DLBCL (SCREEN)

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig deelnemen aan de klinische studie; de studie volledig begrijpen en hierover geïnformeerd zijn en het Geïnformeerde Toestemmingsformulier (GTF) ondertekenen; bereid en in staat om aan alle proefprocedures te voldoen en deze te voltooien.
2. Leeftijd ≥ 60 jaar en ≤ 80 jaar op het moment van ondertekening van het GTF.
3. Behandelingsnaïef, geen eerdere anti-lymfoomtherapie hebben ontvangen.

4. Bevestigde diagnose Diffuus Grootcellig B-cellymfoom (DGBCL) door centrale histopathologie, voldoen aan de volgende criteria:

   Gelijktijdige positieve expressie van MYC- en BCL2-eiwitten (IHC WHO-standaarden: MYC ≥40%, BCL2 ≥50%).

   Geen "dubbel-hit" of "triple-hit" lymfoom: FISH-test mag niet de aanwezigheid aantonen van "MYC- en BCL2-herschikkingen" of "MYC- en BCL6-herschikkingen" of "MYC- en BCL2- en BCL6-herschikkingen".

5. Lugano klinisch stadium II-IV, of stadium I met bulkziekte (massa diameter >7,5 cm).
6. Internationale Prognostische Index (IPI) score van 2-5.
7. Beschikbaarheid van archief- of vers verkregen tumorweefselmonsters van kernnaaldbiopsie of excisie (10-15 ongemarkeerde, vers bevroren, formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde [FFPE] preparaten).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
9. Levensverwachting langer dan 12 maanden.
10. Moet ten minste één evalueerbare of meetbare laesie hebben volgens de LYRIC 2016-criteria.Evalueerbare laesie: 18FDG/PET-scan toont focale verhoogde nodale of extranodale opname (hoger dan lever) met PET- en/of CT-kenmerken consistent met lymfoom. Meetbare laesie: Nodale laesie met lange as >15 mm of extranodale laesie met lange as >10 mm (als de enige meetbare laesie eerder bestraald was, moet er bewijs zijn van post-radiatie progressie), vergezeld van verhoogde 18FDG-opname.Gevallen zonder meetbare laesies en diffuse hepatische 18FDG-opname hoger dan lever zijn uitgesloten.

11. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie, zonder ernstige hematologische afwijkingen of significante cardiale, pulmonale, hepatische, renale, schildklierdisfunctie, of immunodeficiëntie (zonder transfusie, granulocyt-koloniestimulerende factor, of andere relevante medische ondersteuning binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel):

    1. Absoluut neutrofielengetal (ANG) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L voor patiënten met beenmerginvasie).
    2. Bloedplaatjes ≥75 × 10⁹/L (≥50 × 10⁹/L voor patiënten met beenmerginvasie).
    3. Hemoglobine ≥9 g/dL.
    4. Serumcreatinine ≤1,5 × Bovenste Normlimiet (BNL), OF creatinineklaring ≥40 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule).
    5. Serum totaal bilirubine ≤1,5 × BNL.
    6. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 × BNL of ≤5 × BNL (bij gevallen van hepatische invasie door lymfoom).
    7. Stolling: Internationale Genormaliseerde Ratio (INR) ≤1,5 × BNL; Protrombinetijd (PT), Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 × BNL (tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt en PT/APTT bij screening binnen het therapeutisch bereik ligt voor het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen).
    8. Thyroïdstimulerend hormoon (TSH), vrij thyroxine (FT4), of vrij triiodothyronine (FT3) binnen normaal bereik ±10%.
12. Geen bewijs van dyspneu in rust, en een rustpulsoximetriewaarde >92%.

Exclusiecriteria:

1. Primair centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom of secundaire CZS-betrokkenheid.
2. Primair mediastinaal (thymisch) groot B-cellymfoom, primair effusie DGBCL, niet classificeerbaar B-cellymfoom met kenmerken intermediair tussen DGBCL en klassiek Hodgkinlymfoom (grijze zone lymfoom), primair cutaan DGBCL, been type, intravasculair groot B-cellymfoom, ALK-positief groot B-cellymfoom, plasmablastisch lymfoom, HHV8-positief DGBCL.
3. Getransformeerd lymfoom, d.w.z. getransformeerd van andere typen lymfoom zoals folliculair lymfoom, marginale zone B-cellymfoom, of chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytair lymfoom.
4. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheid of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muizenmonoklonale antilichamen.
5. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste in de afgelopen twee jaar. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor type I diabetes mellitus, of fysiologische corticosteroidvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan. Patiënten met auto-immuunziekten die in de afgelopen twee jaar geen systemische behandeling vereisten, kunnen worden ingesloten.
6. Systemische corticosteroidtherapie (>10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen vóór start van de studiebehandeling. Het gebruik van topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of geïnhaleerde corticosteroiden (met minimale systemische absorptie) is toegestaan. Kortdurend (≤7 dagen) profylactisch gebruik van corticosteroiden (bijv. voor contrastallergie) of voor behandeling van niet-auto-immuun aandoeningen (bijv. vertraagd-type overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan. Een uitzondering kan worden gemaakt voor patiënten die corticosteroiden nodig hebben voor symptoomcontrole vanwege hoge tumorbelasting (prednison tot 100mg/dag of equivalent, maximaal 7 dagen is toegestaan).
7. Diagnose van een andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve maligniteiten behandeld met curatieve intentie, inclusief basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de borst, of carcinoma in situ van de cervix.
8. Eerdere systemische antitumorbehandeling binnen 28 dagen vóór start van de studiebehandeling, inclusief chemotherapie, immunotherapie, of biologische therapie (bijv. kankervaccins, cytokinen, of groeifactoren gericht op kankercontrole).
9. Grote chirurgie binnen 28 dagen vóór start van de studiebehandeling, of radiotherapie binnen 90 dagen ervoor.
10. Behandeling met Chinese kruidengeneesmiddelen of Chinese patentgeneesmiddelen met anti-kankerindicaties binnen 7 dagen vóór start van de studiebehandeling.
11. Toediening van een levend vaccin binnen 28 dagen vóór start van de studiebehandeling, met uitzondering van geïnactiveerde griepvaccins.
12. Bekende geschiedenis van infectie met Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) en/of Verworven Immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

13. Patiënten met actieve chronische hepatitis B of actieve hepatitis C.

    * Patiënten die positief zijn voor Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam tijdens screening komen alleen in aanmerking als vervolgtesten bevestigen: HBV DNA-titer ≤ 2500 kopieën/mL of 1000 IU/mL, EN/OF HCV RNA onder de onderste detectielimiet van de test.

    * Dit is om patiënten uit te sluiten met actieve hepatitis B- of C-infectie die therapie vereisen. Asymptomatische dragers met gecontroleerde HBV (DNA-titer zoals hierboven) of genezen hepatitis C komen in aanmerking.

14. Elke actieve infectie die systemische anti-infectieuze therapie vereist binnen 14 dagen vóór start van de studiebehandeling.
15. Ongelijke gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina, actieve peptische ulcusziekte, of bloedingsstoornissen.
16. Geschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis. Patiënten met een geschiedenis van door geneesmiddelen of straling geïnduceerde niet-infectieuze pneumonitis die asymptomatisch is, kunnen worden ingesloten.
17. QTcF-interval > 450 msec, tenzij secundair aan bundeltakblok.
18. Elke onderliggende medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico geassocieerd met de deelname van de patiënt aan de studie aanzienlijk zou verhogen, of de interpretatie van toxiciteiten zou verwarren.
19. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan de studie.