Thérapie de remplacement protéique médiée par l'ARNm aK
Une étude de phase 1b randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique (expression protéique) de multiples administrations d'ARN messager de l'Alpha Klotho (aKLmRNA), aKL003
Il s'agit d'une étude de phase 1b randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo visant à évaluer la sécurité et la tolérabilité d'un aKLmRNA propriétaire formulé dans des nanoparticules lipidiques. Environ 21 sujets seront recrutés.
Chaque sujet recevra un total de deux injections pendant l'étude. La cohorte sera composée d'environ 21 sujets, chacun recevant 0,5 mg d'aKLmRNA (AKL003) ou un placebo. Les sujets seront randomisés selon un rapport 2:1 (traitement actif : placebo). Le placebo sera une solution saline, correspondant au traitement actif en apparence et en volume.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les événements de réactogénicité systémique, tels que fièvre, céphalées, myalgie, fatigue, nausées/vomissements, diarrhée et augmentation de la fréquence cardiaque, seront évalués comme des événements indésirables selon l'échelle de gradation de l'OMS.
Tous les sujets seront informés de l'activité clinique potentielle et de la réactogénicité, qui peuvent être influencées par des niveaux élevés d'AKL dans le sérum ou la formulation de nanoparticules lipidiques. Les participants seront invités à contacter le site d'étude pour planifier une visite sur site en cas d'événement indésirable inattendu (visite non programmée, voir le tableau des activités). Tous ces événements seront documentés dans le cadre de l'évaluation de la sécurité du candidat médicament.
Les sujets fourniront des données autodéclarées sur l'activité clinique, la durée et les effets via un journal numérique et des évaluations en personne lors des visites cliniques programmées. De plus, un aide-mémoire électronique sera fourni pour le suivi quotidien des symptômes tout au long de l'étude. Les participants rempliront également un questionnaire d'impact sur la qualité de vie (QOLIQ) au départ et chaque semaine pendant l'étude. En outre, une surveillance continue de la fréquence cardiaque, de la variabilité de la fréquence cardiaque et de la qualité du sommeil sera effectuée à l'aide d'une bague Oura peu invasive.
Les participants randomisés dans le groupe placebo qui terminent avec succès l'étude de phase I randomisée pourront se voir proposer de participer à une extension en ouvert optionnelle pour recevoir du Klotho. L'objectif de l'extension en ouvert est de fournir un accès au produit expérimental et de collecter des données supplémentaires de sécurité et pharmacocinétiques. La participation à l'extension en ouvert est volontaire et soumise à des critères d'éligibilité prédéfinis et à un examen de sécurité. Les données de l'extension en ouvert seront analysées séparément et ne contribueront pas à l'analyse principale de l'étude de phase I randomisée.
Les participants randomisés dans le groupe placebo dans l'étude de phase I randomisée ne recevront pas de produit expérimental pendant la période de traitement en aveugle. Afin de fournir un accès au Klotho aux participants éligibles après la fin de la phase randomisée de l'étude et de collecter des données supplémentaires de sécurité et pharmacocinétiques, une extension en ouvert optionnelle (EEO) est prévue.
L'extension en ouvert n'a pas pour but d'évaluer l'efficacité et ne fait pas partie de l'analyse principale de l'étude de phase I randomisée.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Agustin Fernandez III
- Numéro de téléphone: 786-542-5499
- E-mail: AFS@advantagetherapeutics.com
Lieux d'étude
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Bay Islands
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Roatán, Bay Islands, Honduras, 34101
- GARM
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Contact:
- Heather Terry
- Numéro de téléphone: (504) 2408-3544
- E-mail: heather@garmclinic.com
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Les sujets ne seront inclus dans l'essai que s'ils répondent à tous les critères suivants :
- Consentement éclairé écrit (ICF) signé et daté par le patient
- Capacité et volonté de coopérer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences de l'ensemble de l'étude.
- Sujets sains, âgés de 25 à 75 ans (NDLR : âge corrigé de 50 à 90)
- Les femmes sexuellement actives en âge de procréer et les partenaires masculins de femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception médicalement acceptée ou être stériles chirurgicalement (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale).
- Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contrôle des naissances efficace pendant le déroulement de l'essai et pendant au moins 90 jours après la dernière dose, de manière à minimiser le risque d'échec. Les participants masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant la période d'intervention et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude (voir considérations supplémentaires dans la section 5.3)
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au moment de l'inclusion (test sérique de hCG)
Critères d'exclusion :
Les sujets seront exclus de l'essai s'ils présentent une ou plusieurs des conditions suivantes :
- Allergie connue ou suspectée au médicament expérimental ou à une procédure connexe
- Allergie connue ou suspectée, ou antécédent d'anaphylaxie, aux vaccins ou à leurs excipients, si jugé pertinent par l'investigateur
- Contre-indications à l'utilisation de traitements d'urgence
- Résultats cliniquement pertinents lors de la sélection, par exemple, maladies actives de toute nature, en particulier les infections
- Antécédents d'alcoolisme chronique ou de toxicomanie/dépendance au cours des 5 dernières années. Utilisation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre dans les 7 jours précédant la première dose ou utilisation prévue pendant la période d'étude, à l'exception des médicaments considérés comme médicalement nécessaires et administrés à une dose et un régime stables. Un médicament stable est défini comme un médicament pour lequel il n'y a pas eu d'initiation, d'arrêt ou d'ajustement de dose pendant au moins 3 mois avant la première dose et pour lequel aucun changement n'est prévu pendant la période d'étude. L'utilisation occasionnelle de paracétamol (acétaminophène) et/ou d'ibuprofène est autorisée à la discrétion de l'investigateur.
- Employé du site d'étude, conjoint/partenaire ou parent d'un membre du personnel de l'étude (par exemple, investigateur, co-investigateur ou infirmier de l'étude) ou employé du promoteur
- Grossesse connue ou suspectée, grossesse planifiée ou allaitement
- Maladie psychiatrique instable cliniquement significative au cours des 6 derniers mois
- Présence d'une maladie auto-immune, d'un syndrome auto-inflammatoire ou d'un syndrome d'immunodéficience (y compris l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- Maladie cardiovasculaire, hépatique, gastro-entérologique, respiratoire, endocrinologique, hématologique pertinente, ou toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec les analyses de sécurité et d'efficacité de cette étude, sauf si le patient prend des doses stables de médicaments pour l'une de ces maladies concomitantes depuis au moins 3 mois avant l'entrée dans l'étude
- Présence d'insuffisance rénale terminale (sous dialyse)
- Utilisation actuelle ou prévue de médicaments immunosuppresseurs tels que, mais sans s'y limiter, l'azathioprine, la cyclosporine, le méthotrexate, le tacrolimus ou le mycophénolate dans les 2 mois, ou toute chimiothérapie myélosuppressive ou cytotoxique dans les 12 mois précédant la visite de sélection. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques équivalant à ≥20 mg/semaine de prednisone dans les 4 semaines précédant la sélection et pendant le déroulement de l'étude (les stéroïdes intranasaux ou inhalés pour les allergies/l'asthme sont autorisés)
- Antécédents au cours des 2 dernières années d'une maladie maligne primitive ou récurrente à l'exception d'un carcinome épidermoïde cutané réséqué in situ, d'un carcinome basocellulaire, d'un carcinome du col de l'utérus in situ ou d'un cancer de la prostate in situ avec un antigène prostatique spécifique normal après le traitement ; ou a une espérance de vie <2 ans.
- Patients atteints de Covid long présentant des séquelles neurologiques à long terme dans les 12 derniers mois au moment de la sélection
- A eu des antécédents au cours des 5 dernières années d'une maladie infectieuse grave affectant le cerveau, le foie, les poumons et/ou les reins.
- Épilepsie réfractaire (a eu des convulsions au cours des 2 dernières années)
- Hypothyroïdie ou carence en vitamine B12 (les patients avec une hypothyroïdie corrigée ou une carence en vitamine B12 sont éligibles pour l'étude à condition que le traitement soit stable depuis 3 mois avant l'entrée dans l'étude)
- Le patient a une hémochromatose
- Présence d'anticorps anti-PEG préexistants à des niveaux significatifs
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: aKLmARN (AKL003)
Chaque sujet sera traité toutes les 4 semaines pendant un total de 2 fois avec aKLmRNA (AKL003)
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Chaque sujet sera traité toutes les 4 semaines pour un total de 2 fois avec aKLmRNA par voie intraveineuse.
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Comparateur placebo: Placebo
Chaque sujet sera traité toutes les 4 semaines pour un total de 2 fois avec TRIS-Buffer
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Chaque sujet sera traité toutes les 4 semaines pour un total de 2 fois avec un tampon TRIS
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence globale et sévérité des EI non sollicités par groupe de traitement
Délai: De la première dose jusqu'à la fin de l'étude (Jour 60)
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• Caractériser la sécurité et la tolérabilité globales de multiples administrations du produit médicinal expérimental (PME), aKLmRNA (AKL003), chez des volontaires sains
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De la première dose jusqu'à la fin de l'étude (Jour 60)
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Délai: De la première dose jusqu'à la fin de l'étude (jour 60)
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• Caractériser la sécurité et la toérabilité globales de l’administration multiple du produit médicinal expérimental (IMP), aKLmRNA (AKL003), chez des volontaires sains
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De la première dose jusqu'à la fin de l'étude (jour 60)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
Délai: Depuis le début jusqu'au jour 60
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• Caractériser les taux sériques de la protéine aKL en fonction de la dose appliquée et du temps après l'administration.
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Depuis le début jusqu'au jour 60
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• taux sérique d'aKL par groupe de traitement
Délai: De la sélection jusqu'au jour 60
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• Évaluer les niveaux sériques de la protéine aKL en fonction de la dose administrée et du temps post-administration.
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De la sélection jusqu'au jour 60
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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• Changement entre le début de l’étude et le jour 60 de la performance de la mémoire épisodique mesurée par le test d’apprentissage associé visage-nom
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 60
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• Évaluer l'activité clinique après des administrations multiples d'un ARNm AKL003
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Ligne de base jusqu'au jour 60
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• Variation entre la valeur initiale et le jour 60 en termes d'attention et de contrôle inhibiteur mesuré par le test Flanker
Délai: De la référence jusqu'au jour 60
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• Explorer les effets de l'administration d'AKLmRNA sur les domaines fonctionnels et biologiques pertinents pour le vieillissement et la longévité en bonne santé, y compris la fonction cognitive
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De la référence jusqu'au jour 60
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• Changement entre le début et le jour 60 dans les performances de la mémoire de travail mesurées par le test de tri de listes de la mémoire de travail de la boîte à outils NIH
Délai: Baseline jusqu'au jour 60
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• Explorer les effets de l’administration d’aKLmRNA sur les domaines fonctionnels et biologiques pertinents pour le vieillissement et la longévité, y compris la fonction cognitive
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Baseline jusqu'au jour 60
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• Changement entre le départ et le jour 60 de la vitesse de traitement évaluée par le test Oral Symbol Digit
Délai: De la ligne de base au jour 60
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• Explorer les effets de l'administration d'aKLmRNA sur les domaines fonctionnels et biologiques pertinents pour le vieillissement et la durée de vie en bonne santé, y compris la fonction cognitive.
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De la ligne de base au jour 60
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• Changement entre le début de l'étude et le jour 60 du temps de réponse à l'aide de mesures répétées numériques
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 60
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• Explorer les effets de l'administration d'aKLmRNA sur les domaines fonctionnels et biologiques pertinents pour le vieillissement et la santé, y compris la fonction cognitive,
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De la ligne de base jusqu'au jour 60
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• Changement par rapport à la valeur de référence dans des évaluations neuropsychologiques standardisées sélectionnées alignées sur des plateformes de test cognitif établies (mesures basées sur CANTAB)
Délai: De la visite initiale jusqu'au jour 60
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• Explorer les effets de l'administration de aKLmRNA sur les domaines fonctionnels et biologiques pertinents pour le vieillissement et la durée de vie en bonne santé, y compris la fonction cognitive,
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De la visite initiale jusqu'au jour 60
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• Variation de la force de préhension depuis le début de l’étude jusqu’au jour 60, mesurée par un dynamomètre manuel
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 60
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• Explorer les effets de l'administration d'AKLmRAm sur les domaines fonctionnels et biologiques pertinents pour le vieillissement et la durée de vie en bonne santé, la fonction (musculaire) physique
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De la ligne de base jusqu'au jour 60
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• Changement par rapport à la ligne de base jusqu'au jour 60 de la capacité d'exercice fonctionnelle évaluée par le test de marche de 6 minutes
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 60
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• Explorer les effets de l'administration d'AKLmRNA sur les domaines fonctionnels et biologiques pertinents pour le vieillissement et la durée de vie en bonne santé, la fonction physique (musculaire)
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De la ligne de base jusqu'au jour 60
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• Changement de la valeur initiale jusqu'au jour 60 des performances fonctionnelles des membres inférieurs évaluées par le test de lever de chaise ou une évaluation comparable
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 60
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• Explorer les effets de l'administration d'AKLmRNA sur les domaines fonctionnels et biologiques pertinents pour le vieillissement et la longévité en bonne santé, la fonction physique (musculaire)
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De la ligne de base jusqu'au jour 60
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• Variation entre la valeur initiale et le jour 60 des taux de NAD+ mesurés dans le sérum
Délai: <string>>Texte traduit</string>
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• Pour explorer les effets de l'administration d'aKLmRNA sur les domaines fonctionnels et biologiques pertinents pour le vieillissement et la longévité, notamment la fonction immunitaire/inflammatoire
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<string>>Texte traduit</string>
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Changement par rapport au départ dans la longueur des télomères (rapport T/S) dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), mesuré par PCR quantitative (qPCR), au jour 60
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 60
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De la ligne de base jusqu'au jour 60
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Douglas A Tucker, MD, GARM
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- AKL003
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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