Paclitaxel oral plus Fruquintinib versus le choix de l'investigateur dans le cancer gastrique avancé de deuxième ligne (FREEDOM)

Critères d'inclusion :

1. Âge de 18 à 75 ans, quel que soit le sexe ;
2. Adénocarcinome avancé de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, en échec de la première ligne de traitement ou ayant développé une toxicité intolérable au traitement de première ligne.
3. Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 (Remarque : les lésions préalablement irradiées ne peuvent pas être utilisées comme lésions cibles, sauf en cas de progression documentée de la lésion après radiothérapie) ;
4. Poids corporel ≥40 kg ou IMC >18,5 kg/m² ;

5. Absence d'anomalies hématologiques, hépatiques ou rénales sévères :

   1. Hématologie : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1,5×10⁹/L ; numération plaquettaire (PLT) ≥100×10⁹/L ; hémoglobine (Hb) ≥90 g/L ;
   2. Biochimie : bilirubine totale (BT) ≤1,5× limite supérieure de la normale (LSN) ; ALT et AST ≤2,5×LSN en l'absence de métastases hépatiques, ou ≤5×LSN en présence de métastases hépatiques ; créatinine sérique (Cr) ≤1,5×LSN ;
   3. Analyse d'urine : protéines urinaires ≤1+ ; si les protéines urinaires sont ≥2+, un test de protéines urinaires de 24 heures doit être effectué, et l'inscription n'est autorisée que si la protéinurie des 24 heures est <1,0 g ;
6. Indice de performance (PS) ECOG 0-1 ;
7. Espérance de vie ≥12 semaines ;
8. Consentement éclairé signé.

Critères d'exclusion :

1. Statut HER2 positif connu sans traitement anti-HER2 antérieur (les patients ayant progressé après un traitement anti-HER2 sont éligibles) ;
2. Antécédent d'une autre tumeur maligne primitive dans les 3 ans précédant la première administration du médicament à l'étude, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, ou des carcinomes in situ du col de l'utérus, du sein ou d'autres sites ;
3. Radiothérapie (sauf radiothérapie palliative), chimiothérapie ou traitement anticancéreux ciblé par petites molécules dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies de l'agent (selon la période la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude. Les patients qui ont arrêté un autre agent expérimental depuis plus de 5 demi-vies sont éligibles pour le dépistage. De plus, le traitement par agents anticancéreux ciblés de grande taille dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude est interdit ;
4. Toxicité du traitement anticancéreux antérieur non résolue à un grade ≤1 ou au niveau initial (à l'exception de l'alopécie ; la neurotoxicité doit être résolue à un grade ≤2) dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude ;
5. Présence de dysphagie, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption connu pouvant interférer avec l'absorption orale du médicament ;
6. Affections gastro-intestinales actives telles qu'ulcère gastrique/duodénal, rectocolite hémorragique ou occlusion intestinale, ou toute autre condition que l'investigateur estime présenter un risque d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale ; antécédent de perforation ou de fistule gastro-intestinale au cours des 6 derniers mois ; ou guérison incomplète après une chirurgie liée à une perforation ou fistule gastro-intestinale ;
7. Signes d'hémorragie importante ou antécédent d'hémorragie (par exemple, hématémèse, hémoptysie) dans les 2 mois précédant la randomisation. Les patients présentant du méléna et un test de sang occulte dans les selles positif doivent subir une gastroentéroscopie pour exclure une hémorragie active ou un ulcère actif avant l'inscription ;
8. Nécessité d'utilisation à long terme d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou d'antagonistes des récepteurs H2 pendant l'essai ; ou utilisation d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou CYP2C8 dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
9. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou carcinomatose leptoméningée ;
10. Infections actives ou maladies infectieuses graves, y compris mais sans s'y limiter : infection par le VIH (anticorps VIH positifs), hépatite active (infection active par le VHC définie par un ARN du VHC positif ; les patients avec anticorps VHC positifs mais ARN négatif sont autorisés), infection active par le VHB (AgHBs positif avec ADN du VHB >2000 UI/mL), bactériémie, pneumonie sévère nécessitant un traitement systémique, ou tuberculose active ;
11. L'une des affections cardiovasculaires suivantes : infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥2 de la New York Heart Association) ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; anomalies ECG cliniquement significatives (par exemple, arythmies, intervalle QTc >450 ms) ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50% à l'échocardiographie ; ou hypertension non contrôlée malgré un traitement par ≥2 agents antihypertenseurs (PAS >140 mmHg ou PAD >90 mmHg) ;
12. Traitement systémique antérieur ciblant le VEGF ou le VEGFR ; ou traitement antérieur par paclitaxel, docétaxel, nab-paclitaxel, paclitaxel liposomal ou micellaire ;
13. Hypersensibilité connue à tout composant du produit expérimental ;
14. Femmes enceintes ou allaitantes ;
15. Épanchement pleural, péritonéal ou péricardique symptomatique non contrôlé nécessitant des drainages répétés. Les patients asymptomatiques avec des épanchements minimes détectés uniquement à l'imagerie et n'ayant pas reçu de drainage ou d'autre intervention dans les 2 semaines précédant l'inscription sont éligibles ;
16. Chirurgie majeure (par exemple, craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose, ou présence de plaies chirurgicales, ulcères ou fractures non cicatrisées. Les patients peuvent être inscrits si l'investigateur juge qu'ils sont aptes à recevoir le médicament à l'étude ≥2 semaines après la chirurgie ;
17. Antécédent de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou d'autres événements thromboemboliques significatifs dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude ; traitement anticoagulant en cours par warfarine, héparine de bas poids moléculaire ou agents similaires. L'anticoagulation prophylactique à faible dose est autorisée si l'INR est ≤1,5 selon les critères d'inclusion ;
18. Utilisation chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (par exemple, indométacine, ibuprofène) ou d'agents antiplaquettaires (par exemple, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole). L'aspirine à faible dose (≤325 mg/jour) est autorisée ;
19. Toute autre condition que l'investigateur juge inappropriée pour la participation à cette étude.