Паклитаксел перорально плюс фрухинтиниб в сравнении с выбором исследователя во второй линии лечения распространенного рака желудка (FREEDOM)

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет, независимо от пола;
2. Гистологически и/или цитологически подтвержденная распространенная аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода (ГЭП), которая прогрессировала после первой линии терапии или развила непереносимую токсичность к лечению первой линии;
3. Наличие как минимум одного измеримого поражения согласно критериям RECIST v1.1 (Примечание: ранее облученные поражения не могут использоваться в качестве целевых поражений, если только не зарегистрировано четкое прогрессирование поражения после лучевой терапии);
4. Масса тела ≥40 кг или ИМТ >18,5 кг/м²;

5. Отсутствие тяжелых гематологических, печеночных или почечных нарушений:

   1. Гематология: абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1,5×10⁹/л; количество тромбоцитов (PLT) ≥100×10⁹/л; гемоглобин (Hb) ≥90 г/л;
   2. Биохимия: общий билирубин (ОБИЛ) ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН); АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН при отсутствии метастазов в печени или ≤5×ВГН при наличии метастазов в печени; сывороточный креатинин (Cr) ≤1,5×ВГН;
   3. Анализ мочи: белок в моче ≤1+; если белок в моче ≥2+, необходимо провести суточный анализ мочи на белок, и регистрация разрешается только если суточный белок <1,0 г;
6. Статус ECOG (PS) 0-1;
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;
8. Подписанное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Известный HER2-положительный статус без предшествующей анти-HER2 терапии (пациенты, у которых прогрессирование после анти-HER2 терапии, подходят);
2. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение 3 лет до первого введения исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или других органов;
3. Получение лучевой терапии (кроме паллиативной), химиотерапии или низкомолекулярной таргетной противоопухолевой терапии в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, прекратившие прием других исследуемых препаратов более чем за 5 периодов полувыведения, имеют право на скрининг. Кроме того, лечение высокомолекулярными таргетными противоопухолевыми препаратами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата запрещено;
4. Токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, не восстановившаяся до ≤1 степени или исходного уровня (за исключением алопеции; нейротоксичность должна разрешиться до ≤2 степени) в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата;
5. Наличие дисфагии, неконтролируемой тошноты, рвоты, диареи или известного синдрома мальабсорбции, которые могут влиять на всасывание перорального препарата;
6. Активные желудочно-кишечные состояния, такие как язва желудка/двенадцатиперстной кишки, язвенный колит или кишечная непроходимость, или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, несет риск желудочно-кишечного кровотечения или перфорации; желудочно-кишечная перфорация или свищ в анамнезе в течение последних 6 месяцев; или неполное выздоровление после операции, связанной с желудочно-кишечной перфорацией или свищом;
7. Признаки значительного кровотечения или кровотечения в анамнезе (например, гематемезис, кровохарканье) в течение 2 месяцев до рандомизации. Пациенты с меленой и положительным тестом на скрытую кровь в кале должны пройти гастроэнтероскопию, чтобы исключить активное кровотечение или активную язву до включения в исследование;
8. Необходимость длительного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) или блокаторов H2-рецепторов во время исследования; или использование сильных индукторов или ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 3A4 или CYP2C8 в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата;
9. Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или лептоменингеальный карциноматоз;
10. Активные инфекции или серьезные инфекционные заболевания, включая, но не ограничиваясь: ВИЧ-инфекция (положительные антитела к ВИЧ), активный гепатит (активная ВГС-инфекция определяется как положительная РНК ВГС; пациенты с положительными антителами к ВГС, но отрицательной РНК допускаются), активная ВГВ-инфекция (HBsAg-положительные с ДНК ВГВ >2000 МЕ/мл), бактериемия, тяжелая пневмония, требующая системной терапии, или активный туберкулез;
11. Любое из следующих сердечно-сосудистых состояний: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс ≥2 по NYHA) или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата; клинически значимые изменения на ЭКГ (например, аритмии, интервал QTc >450 мс); фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <50% по данным эхокардиографии; или неконтролируемая артериальная гипертензия на фоне приема ≥2 антигипертензивных препаратов (систолическое АД >140 мм рт. ст. или диастолическое АД >90 мм рт. ст.);
12. Предшествующая системная терапия, направленная на VEGF или VEGFR; или предшествующее лечение паклитакселом, доцетакселом, наб-паклитакселом, липосомальным паклитакселом или мицеллярным паклитакселом;
13. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого продукта;
14. Беременные или кормящие женщины;
15. Неконтролируемый симптоматический плевральный, перитонеальный или перикардиальный выпот, требующий повторного дренирования. Пациенты с бессимптомным малым выпотом, выявленным только при визуализации и не получавшим дренирование или другое вмешательство в течение 2 недель до включения, могут быть включены;
16. Большая операция (например, краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата или наличие незаживающих послеоперационных ран, язв или переломов; пациенты могут быть включены, если исследователь определяет, что они могут получать исследуемый препарат через ≥2 недели после операции;
17. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или другие значимые тромбоэмболические события в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование; текущая антикоагулянтная терапия варфарином, низкомолекулярным гепарином или аналогичными препаратами. Профилактическая низкодозовая антикоагулянтная терапия разрешена, если МНО ≤1,5 (по критериям включения);
18. Хроническое использование нестероидных противовоспалительных препаратов (например, индометацина, ибупрофена) или антитромбоцитарных средств (например, клопидогрела, тиклопидина, дипиридамола). Низкие дозы аспирина (≤325 мг/день) разрешены;
19. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в данном исследовании.