Paclitaxel Oral Mais Fruquintinib Versus Escolha do Investigador em Cancro Gástrico Avançado de Segunda Linha (FREEDOM)

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos, independentemente do sexo;
2. Adenocarcinoma avançado do estômago ou da junção gastroesofágica (JGE) confirmado histológica e/ou citologicamente, que falhou à terapêutica de primeira linha ou desenvolveu toxicidade intolerável ao tratamento de primeira linha.
3. Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 (Nota: Lesões previamente irradiadas não podem ser usadas como lesões-alvo a menos que seja documentada progressão inequívoca da lesão após radioterapia);
4. Peso corporal ≥40 kg ou IMC >18,5 kg/m²;

5. Sem anomalias hematológicas, hepáticas ou renais graves:

   1. Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10⁹/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
   2. Bioquímica: Bilirrubina total (BT) ≤1,5× limite superior do normal (LSN); ALT e AST ≤2,5×LSN na ausência de metástases hepáticas, ou ≤5×LSN se existirem metástases hepáticas; Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×LSN;
   3. Urina: Proteinúria ≤1+; Se a proteinúria for ≥2+, deve ser realizado um teste de proteína urinária de 24 horas, sendo a inscrição permitida apenas se a proteína urinária de 24 horas for <1,0 g.
6. Estado de Desempenho (PS) ECOG 0-1;
7. Esperança de vida ≥12 semanas;
8. Consentimento informado assinado.

Critérios de Exclusão:

1. Estado HER2-positivo conhecido sem terapêutica anti-HER2 prévia (os doentes que progrediram após terapêutica anti-HER2 são elegíveis);
2. História de outra neoplasia primária nos 3 anos anteriores à primeira administração do medicamento em estudo, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, ou carcinomas in situ do colo do útero, mama ou outros locais;
3. Receção de radioterapia (exceto radioterapia paliativa), quimioterapia ou terapêutica anticancerígena dirigida a moléculas pequenas nas 4 semanas ou dentro de 5 semividas do agente (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento em estudo. Os doentes que interromperam outros agentes em investigação há mais de 5 semividas são elegíveis para triagem. Adicionalmente, o tratamento com agentes anticancerígenos de moléculas grandes nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo é proibido;
4. Toxicidade da terapêutica anticancerígena prévia não recuperada para ≤ Grau 1 ou níveis basais (exceto alopecia; a neurotoxicidade deve ter resolvido para ≤ Grau 2) nas 2 semanas anteriores à primeira administração do medicamento em estudo;
5. Presença de disfagia, náuseas não controladas, vómitos, diarreia ou síndrome de má absorção conhecida que possa interferir com a absorção oral do medicamento;
6. Condições gastrointestinais ativas como úlcera gástrica/duodenal, colite ulcerosa ou obstrução intestinal, ou qualquer outra condição considerada pelo investigador como apresentando risco de hemorragia ou perfuração gastrointestinal; história de perfuração gastrointestinal ou fístula nos últimos 6 meses; ou recuperação incompleta de cirurgia relacionada com perfuração ou fístula gastrointestinal;
7. Evidência de hemorragia significativa ou história de hemorragia (p. ex., hematemese, hemoptise) nos 2 meses anteriores à randomização. Os doentes com melena e teste de sangue oculto nas fezes positivo devem ser submetidos a gastrenteroscopia para excluir hemorragia ativa ou úlcera ativa antes da inscrição;
8. Necessidade de uso prolongado de inibidores da bomba de protões (IBP) ou antagonistas dos recetores H2 durante o ensaio; ou uso de indutores ou inibidores fortes do citocromo P450 (CYP) 3A4 ou CYP2C8 nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo;
9. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou carcinomatose leptomeníngea;
10. Infeções ativas ou doenças infeciosas graves, incluindo, mas não se limitando a: infeção por VIH (anticorpo VIH positivo), hepatite ativa (infeção ativa por VHC definida como ARN do VHC positivo; doentes com anticorpo VHC positivo mas ARN negativo são permitidos), infeção ativa por VHB (HBsAg positivo com ADN do VHB >2000 UI/mL), bacteremia, pneumonia grave que requer terapêutica sistémica, ou tuberculose ativa;
11. Qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares: enfarte do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (Classe ≥2 da New York Heart Association), ou outra doença cardíaca clinicamente significativa nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo; anomalias eletrocardiográficas clinicamente significativas (p. ex., arritmias, intervalo QTc >450 ms); fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% na ecocardiografia; ou hipertensão não controlada apesar de tratamento com ≥2 agentes anti-hipertensivos (PA sistólica >140 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg);
12. Terapêutica sistémica prévia dirigida ao VEGF ou VEGFR; ou tratamento prévio com paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel, paclitaxel lipossómico ou paclitaxel micelar polimérico;
13. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto em investigação;
14. Mulheres grávidas ou a amamentar;
15. Derrame pleural, peritoneal ou pericárdico sintomático não controlado que requer drenagem repetida. Doentes assintomáticos com derrames mínimos detetados apenas em imagiologia e que não receberam drenagem ou outra intervenção nas 2 semanas anteriores à inscrição são elegíveis;
16. Cirurgia major (p. ex., craniotomia, toracotomia ou laparotomia) nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou presença de feridas cirúrgicas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas. Os doentes podem ser inscritos se o investigador determinar que estão aptos a receber o medicamento em estudo ≥2 semanas após a cirurgia;
17. História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou outros eventos tromboembólicos significativos nos 3 meses anteriores à entrada no estudo; terapêutica anticoagulante em curso com varfarina, heparina de baixo peso molecular ou agentes semelhantes. É permitida anticoagulação profilática em baixa dose se INR ≤1,5 de acordo com os critérios de inclusão;
18. Uso crónico de anti-inflamatórios não esteroides (p. ex., indometacina, ibuprofeno) ou agentes antiplaquetários (p. ex., clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol). É permitida aspirina em baixa dose (≤325 mg/dia);
19. Qualquer outra condição considerada pelo investigador como inadequada para participação neste estudo.