Maladie parodontale et nouveau-nés vulnérables de petite taille dans les régions rurales du Népal : essai communautaire

Objectifs de l'étude :

L'objectif principal de l'étude est de déterminer l'effet d'un ensemble d'interventions de santé bucco-dentaire pendant la grossesse sur l'incidence des nouveau-nés vulnérables de petite taille (SVN).

• Hypothèse 1a : L'intervention de santé bucco-dentaire réduira l'incidence globale des SVN à la naissance ainsi que les résultats individuels que sont l'accouchement prématuré, le petit pour l'âge gestationnel (PAG) et le faible poids à la naissance (FPN).
• Hypothèse 1b : L'intervention aura un effet plus important sur les groupes à haut risque, notamment les femmes plus jeunes/plus âgées, sous-alimentées (indice de masse corporelle bas, faible diversité alimentaire), ou présentant une maladie parodontale plus sévère au moment de l'inclusion.
• Hypothèse 1c : L'adhésion à l'intervention modifiera l'effet de l'intervention sur les critères de jugement principaux et secondaires selon une relation dose-réponse.

L'objectif 2 explorera les relations entre l'inflammation sous-gingivale, l'inflammation systémique et l'incidence des SVN.

• Hypothèse 2a : L'intervention de santé bucco-dentaire réduira les niveaux de médiateurs inflammatoires sous-gingivaux entre le début et la fin de la grossesse dans le groupe d'intervention (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, etc.) par rapport aux changements dans le groupe témoin.
• Hypothèse 2b : Des niveaux plus faibles de médiateurs inflammatoires sous-gingivaux seront associés à un risque réduit de SVN, à une gestation plus courte et à un faible poids pour l'âge et poids à la naissance du nourrisson.
• Hypothèse 2c : Les médiateurs inflammatoires systémiques médieront l'effet des niveaux d'inflammation sous-gingivale sur les SVN et les issues défavorables de la grossesse.

Conception de l'étude :

Cette étude est un essai contrôlé randomisé en ménages, non masqué, basé en communauté, visant à évaluer l'efficacité d'un ensemble d'interventions de santé bucco-dentaire sur l'incidence au niveau populationnel des types de SVN dans le district rural de Sarlahi, au Népal. L'essai recrutera 2 280 femmes enceintes.

Dans une sous-étude (n=200 ; 100 par groupe d'intervention), les investigateurs collecteront du sang veineux et du fluide gingival (GCF ; 4 sites) en début et fin de grossesse pour explorer les relations entre l'inflammation sous-gingivale, l'inflammation systémique et les SVN et les issues individuelles défavorables de la grossesse.

Un sous-groupe de participantes des bras intervention et témoin recevra un examen parodontal en début de grossesse (<14 semaines) et en fin de grossesse (~32-34 semaines).

Site de l'étude et participantes :

L'étude sera menée sur le site de recherche de terrain du Nepal Nutrition and Health Intervention Project, Sarlahi (NNIPS) dans une communauté rurale de la région du Teraï au Népal. La région du Teraï (plaines basses) du Népal présente des taux élevés de sous-nutrition maternelle, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré, de PAG et de FPN. Cette zone est représentative des zones rurales à faible revenu d'Asie du Sud. Dans cette communauté, la mortalité néonatale est élevée (32 décès pour 1 000 naissances vivantes).

Un recensement des ménages dans une zone géographique définie du district de Sarlahi couvrant les zones de cinq municipalités (Haripur, Kabilasi, Chandranagar, Chakkargattha et Ishwarpur) sera effectué pour identifier les femmes en âge de procréer (15-35 ans au moment du recensement). Les femmes consentantes seront suivies par des visites à domicile toutes les cinq semaines pour évaluer le statut menstruel depuis la visite précédente. Les femmes qui signalent une absence de règles au cours des cinq semaines précédentes se verront proposer un test de grossesse. Celles qui obtiennent un résultat positif et dont la grossesse est estimée à <12 semaines de gestation basée sur la date des dernières règles (DDR) au moment de l'identification de la grossesse seront invitées à participer à l'essai et recrutées dès que possible.

Randomisation :

La randomisation se fera au niveau du ménage pour cette étude. Une fois que la première femme enceinte d'un ménage donné est identifiée et consent à participer à l'essai, ce ménage sera attribué soit au groupe d'intervention, soit au groupe témoin. Toute autre femme de ce ménage qui tombe enceinte par la suite dans la période d'identification et de recrutement de la grossesse sera affectée au même groupe. Les participantes de la sous-étude de biospecimens seront sélectionnées systématiquement vers la fin du recrutement de l'essai.

Procédures de terrain et collecte de données :

Recensement des ménages : Un recensement des ménages sera effectué par des enquêteurs de terrain (FI). Les FI cartographieront tous les ménages et énuméreront les femmes mariées éligibles âgées de 15 à 35 ans dans la zone d'étude à l'aide d'images satellites Google Earth et de coordonnées GPS. Ensuite, ils visiteront chaque maison pour demander le consentement du chef de ménage afin d'identifier s'il y a des femmes mariées âgées de 15 à 35 ans vivant dans le ménage. Les investigateurs obtiendront le consentement des femmes ainsi identifiées pour participer à la surveillance de la grossesse. Les femmes identifiées comme vivant dans un ménage mais qui n'étaient pas disponibles lors de la visite de recensement seront ajoutées à une liste d'étude, et une tentative de rencontrer et d'obtenir le consentement de la participante pour la surveillance de la grossesse sera effectuée lors du premier tour de surveillance de la grossesse.

Visites de surveillance de la grossesse : Les grossesses incidentes seront identifiées par des visites à domicile toutes les 5 semaines effectuées par un agent de recherche en santé communautaire (CHRW), une femme locale de ce village employée par NNIPS, pour évaluer le statut menstruel de la participante au cours de la période de 30 jours précédents et proposer un test de grossesse urinaire.

Visite de recrutement : Le FI effectuera une visite de recrutement après avoir été informé d'une nouvelle grossesse par les CHRW. Lors de cette visite, les FI obtiendront le consentement éclairé, administreront des questionnaires pour collecter des données sur les caractéristiques démographiques, socioéconomiques, l'éducation/littératie, l'histoire obstétricale et médicale, la recherche de soins prénatals, la nutrition et la diversité alimentaire, la sécurité alimentaire du ménage, la consommation de tabac et d'alcool, la dépression maternelle ; les comportements d'hygiène bucco-dentaire, la recherche de soins dentaires ; et effectueront des mesures anthropométriques, notamment la taille maternelle (stadiomètre portable), le poids (balance MicroLife WS50), le périmètre brachial (MUAC) (ruban non extensible), la pression artérielle et le pouls.

Visite d'échographie : Peu après la constatation de la grossesse et le consentement à l'inclusion, des infirmières sages-femmes auxiliaires (ANM) effectueront une visite d'estimation de l'âge gestationnel par échographie au domicile des participantes. Les ANM sont formées à l'utilisation d'une machine portable et suivent la méthode INTERGROWTH 21st pour l'évaluation de l'âge gestationnel fœtal précoce et tardif, y compris la mesure de la longueur cranio-caudale (CRL) (<14 semaines) et du diamètre bipariétal (externe à externe), du périmètre crânien et de la longueur du fémur (≥14 semaines). Les investigateurs tenteront d'obtenir toutes les mesures échographiques à <14 semaines.

Visite d'examen parodontal en début de grossesse : La moitié des participantes des groupes d'intervention et témoin recevra cette visite. Les examinateurs parodontaux installeront le matériel d'examen (fauteuil dentaire, lampe d'examen, outils d'examen, kit de prélèvement d'échantillons, glacière, etc.) au domicile. Il s'agira d'un examen parodontal complet, comprenant la mesure de la profondeur de poche de sondage sur six sites par dent (faces distale, médiane et mésiale des surfaces buccales et linguales) et la distance de la jonction cémento-émailaire à la marge gingivale (CEJ-GM) sur deux sites par dent (faces buccales et linguales médianes), à l'exclusion des troisièmes molaires. Après avoir sondé chaque quadrant, les collecteurs de données évalueront la présence ou l'absence de saignement au sondage (BOP) pour les surfaces buccales et linguales de chaque dent. Les valeurs de profondeur de poche de sondage seront enregistrées en millimètres de 1 à 10, arrondies au nombre entier supérieur. Les distances CEJ-GM seront enregistrées de manière similaire, avec des valeurs de 0 à 10 mm. Si la gencive libre est coronaire à la CEJ, la mesure CEJ-GM sera enregistrée comme 0. La perte d'attache clinique (CAL) sera calculée en additionnant la PD et la distance CEJ-GM au site médian.

Visites de suivi de grossesse : Les CHRW ou les FI rendront visite aux femmes du groupe d'intervention deux fois par mois pendant la grossesse pour évaluer la conformité et fournir un bain de bouche antiseptique supplémentaire, du dentifrice et une brosse à dents dans le groupe d'intervention, et collecter des données sur les morbidités maternelles. Lors de ces visites, les collecteurs de données demanderont à observer l'utilisation du bain de bouche et les comportements de brossage à des intervalles périodiques. Dans les cas où les participantes ont des questions ou ont besoin d'améliorer leurs comportements, les collecteurs de données fourniront un rappel des instructions.

Visites de suivi de grossesse : Les CHRW ou les FI rendront visite aux femmes du groupe témoin une fois par mois pendant la grossesse pour collecter des données sur les morbidités maternelles et les visites de soins prénatals. Lors de la première visite, les collecteurs de données fourniront aux femmes une brosse à dents manuelle, du dentifrice et des informations éducatives de base sur l'hygiène bucco-dentaire.

Visite de fin de grossesse : Les FI effectueront une visite de fin de grossesse entre les semaines 32 et 34 de gestation pour collecter des informations sur l'anthropométrie maternelle (mêmes mesures qu'à l'inclusion), les morbidités maternelles et les plans d'accouchement de la femme.

Visite d'examen parodontal en fin de grossesse : La moitié des participantes des groupes d'intervention et témoin recevra cette visite pour déterminer si l'intervention a amélioré la santé gingivale et réduit l'inflammation. Les examinateurs parodontaux effectueront le même examen qu'en début de grossesse.

Notification de la naissance : Au début du troisième trimestre, les collecteurs de données fourniront aux participantes enceintes une carte indiquant le numéro de téléphone portable de l'équipe de naissance mobile et des instructions pour informer le personnel du NNIPS dès que l'accouchement a lieu. Les CHRW surveillent de près chaque participante vers la fin de la grossesse pour garantir une évaluation rapide des issues de la grossesse.

Visite d'évaluation de la naissance : Une équipe mobile spécialisée de FI se rend au domicile ou à l'hôpital dès que possible et dans les <72 heures suivant l'accouchement pour mener l'entretien de naissance, collecter des informations sur le processus d'accouchement et de naissance, l'allaitement précoce et les comportements alimentaires, et les pratiques initiales de soins du nouveau-né. Si l'équipe ne peut pas rendre visite à la femme dans les 72 heures, le membre de l'équipe lui rendra visite quand cela sera possible pour recueillir des informations sur l'accouchement et la période post-partum précoce et obtenir des mesures anthropométriques. Le poids de la mère et du nourrisson (g), la taille (cm) et le périmètre crânien (cm) sont mesurés. Le poids est mesuré avec des balances numériques (Tanita BD-585), la taille avec des boards de type Shorr et le MUAC avec un ruban non extensible. Les mesures non numériques sont prises en triple exemplaire, et la médiane est utilisée pour l'analyse. Les investigateurs essaieront de masquer les évaluateurs quant à l'attribution des participantes dans la mesure du possible.

Taille de l'échantillon :

Cet essai contrôlé randomisé à deux bras au niveau des ménages nécessitera 2 280 grossesses pour détecter une réduction relative de 15% de l'incidence des naissances SVN entre les groupes. Pour atteindre cette taille d'échantillon, les investigateurs recruteront des femmes sur une période de 24 à 36 mois. Sur la base des données des essais NNIPS précédents, les investigateurs supposent une prévalence de naissance SVN de 47% dans le groupe témoin, un taux de perte fœtale de 18% et un taux de perte de vue de 7% pendant la grossesse, et des erreurs standard de type I (5%) et de type II (20%).

Analyse des données :

L'analyse principale des investigateurs pour l'objectif 1 utilisera une approche en intention de traiter pour déterminer l'effet du pack d'interventions sur la proportion de naissances SVN dans chaque groupe. Les investigateurs construiront leurs variables de résultat principales et secondaires en utilisant l'échographie obstétricale du premier trimestre pour l'âge gestationnel et les poids collectés dans les <72 heures pour le poids à la naissance. Pour les femmes sans échographie du premier trimestre, ce qui ne sera pas courant, les investigateurs utiliseront soit l'échographie du deuxième trimestre, soit les données de la DDR à cette fin. Pour les couples femme/nourrisson ayant eu la visite d'anthropométrie après 72 heures et jusqu'à 10 jours, les investigateurs imputeront le poids de naissance précoce manquant en utilisant un modèle bayésien empirique de changement de poids néonatal précoce développé par les investigateurs à partir des données d'une étude longitudinale antérieure ; cet algorithme repose sur d'autres variables, notamment l'éducation maternelle, l'âge et la parité, la grossesse simple ou multiple, le sexe du nourrisson, l'âge gestationnel et le statut de survie néonatale. Les investigateurs calculeront la proportion de naissances, globalement et par groupe d'intervention, qui sont SVN (toute combinaison de prématurité (<37 semaines de gestation), PAG (<10e percentile du standard de référence INTERGROWTH-21st par âge gestationnel et sexe), et/ou FPN (<2 500 g)) ainsi que la proportion de naissances affectées par chaque critère de jugement secondaire individuel, prématurité, PAG ou FPN. Les investigateurs créeront des histogrammes et des graphiques linéaires pour représenter les distributions des mesures continues de l'âge gestationnel, du poids et de la taille pour l'âge gestationnel du nourrisson à la naissance dans l'ensemble et par groupe d'intervention.

Pour tester H1a, les investigateurs utiliseront un modèle de régression log-binomial à effets mixtes avec une variable indicatrice pour le groupe d'intervention afin d'estimer le risque relatif et les intervalles de confiance à 95% du résultat principal de naissance SVN, en tenant compte de l'agrégation par la conception de l'essai (si nécessaire), et en ajustant pour les facteurs des participantes déséquilibrés entre les groupes, si nécessaire. Les investigateurs appliqueront une approche analytique similaire dans trois modèles supplémentaires pour chaque résultat secondaire que sont l'accouchement prématuré, la naissance PAG ou la naissance FPN. Les investigateurs exploreront l'effet de l'intervention sur la définition en quatre catégories des types de SVN, T+PAG, PT+AGA et PT+PAG, en utilisant un modèle de régression multinomiale à effets mixtes (T+AGA (référence)).Pour l'objective 2, les investigateurs isoleront l'échantillon de médiateurs inflammatoires du GCF des bandelettes PerioCol en éluant à un volume standard (diluant 43 (Mesoscale Discovery)) et en centrifugeant selon les protocoles établis. Les investigateurs utiliseront des immunoessais multiplex sur plaques 96 puits personnalisées (U-PLEX, Meso Scale Discovery) pour quantifier les médiateurs inflammatoires, y compris au moins IL-1b, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-12p70, facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha), protéine inflammatoire des macrophages 1alpha (MIP-1alpha), et protéine C réactive (CRP), mesurées en double selon les normes du fabricant. Ces médiateurs ont été sélectionnés pour leur implication dans les voies causales potentielles entre la maladie parodontale et les issues défavorables de la grossesse, et cette liste sera finalisée avant le début de l'étude grâce à une revue de la littérature des sources actuelles. Les investigateurs détermineront à partir des tests la quantité totale de chaque médiateur inflammatoire et calculeront la concentration en utilisant le volume de GCF obtenu à partir de la lecture du Periotron 8010. Les investigateurs évalueront la normalité de la distribution des médiateurs inflammatoires à l'aide du test de Shapiro-Wilk et appliqueront des transformations aux données, si approprié. Les investigateurs calculeront des statistiques descriptives pour les médiateurs inflammatoires, comprenant moyenne ET écart-type, médiane, intervalle interquartile, et représentés par des nuages de points. Les investigateurs compareront le niveau inflammatoire de base entre les groupes d'intervention pour évaluer un éventuel déséquilibre. Les analyses seront ajustées pour les facteurs de confusion si nécessaire et pour les comparaisons multiples en utilisant la procédure de Benjamini-Hochberg. Les investigations pour chaque médiateur inflammatoire seront menées séparément comme suit.Pour tester H2a, les investigateurs compareront la différence de changement des taux de médiateurs inflammatoires du GCF entre le début et la fin de la grossesse dans le groupe d'intervention par rapport au groupe témoin. Des modèles de régression linéaire à effets mixtes distincts seront utilisés pour chaque médiateur inflammatoire afin d'estimer la différence médiane entre les groupes et les intervalles de confiance à 95% associés, en tenant compte de la conception en cluster de l'essai et en ajustant pour les comparaisons multiples. Les investigateurs compareront également la différence de concentration médiane des médiateurs inflammatoires en fin de grossesse (indépendamment du changement par rapport au début de la grossesse) entre le groupe d'intervention et le groupe témoin en utilisant une approche de régression similaire./p>