Parodontitis en kleine kwetsbare pasgeborenen in landelijk Nepal: een op de gemeenschap gebaseerde proef

Studiedoelen:

Het primaire doel van de studie is het bepalen van het effect van een pakket aan mondgezondheidsinterventies tijdens de zwangerschap op de incidentie van kleine kwetsbare pasgeborenen (SVN).

• Hypothese 1a: De mondgezondheidsinterventie zal de totale incidentie van SVN bij de geboorte en individuele uitkomsten van vroeggeboorte, small-for-gestational age (SGA) en laag geboortegewicht (LBW) verminderen.
• Hypothese 1b: De interventie zal een groter effect hebben op hoogrisicogroepen, waaronder vrouwen die jonger/ouder zijn, ondervoed (lage body mass index, lage voedingsdiversiteit) of bij wie bij inschrijving ernstigere parodontitis wordt vastgesteld.
• Hypothese 1c: Naleving van de interventie zal het effect van de interventie op de primaire en secundaire uitkomsten wijzigen in een dosis-responsrelatie.

Doel 2 zal verbanden onderzoeken tussen subgingivale ontsteking, systemische ontsteking en incidentie van SVN.

• Hypothese 2b: Lagere niveaus van subgingivale ontstekingsmediatoren zullen geassocieerd zijn met een verminderd risico op SVN, kortere zwangerschapsduur en laag gewicht-voor-leeftijd en gewicht bij de geboorte van het kind.
• Hypothese 2c: Systemische ontstekingsmediatoren zullen het effect van subgingivale ontstekingsniveaus op SVN en ongunstige zwangerschapsuitkomsten mediëren.

Studieontwerp:

Deze studie is een gemeenschapsgebaseerde, ongeblindeerde, gerandomiseerde gecontroleerde trial op huishoudniveau om de werkzaamheid van een pakket mondgezondheidsinterventies op de populatie-incidentie van SVN-typen in het landelijke Sarlahi District (Nepal) te beoordelen. De trial zal 2.280 zwangere vrouwen inschrijven.

In een substudie (n=200; 100 per interventiegroep) zullen de onderzoekers veneus bloed en gingivacreviculaire vloeistof (GCF; 4 locaties) verzamelen in de vroege en late zwangerschap om verbanden tussen subgingivale ontsteking, systemische ontsteking en SVN en individuele ongunstige zwangerschapsuitkomsten te onderzoeken.

Een subgroep van deelnemers in de interventie- en controlegroep zal een parodontaal onderzoek krijgen in de vroege (<14 weken) en late zwangerschap (~32-34 weken).

Studielocatie en deelnemers:

De studie zal worden uitgevoerd bij het Nepal Nutrition and Health Intervention Project, Sarlahi (NNIPS) veldonderzoekslocatie in een landelijke gemeenschap in de Terai-regio van Nepal. De Terai-regio (laaggelegen vlakten) van Nepal heeft hoge percentages van maternale ondervoeding, neonatale sterfte, vroeggeboorte, SGA en LBW. Dit gebied is representatief voor landelijke, lage-inkomensomgevingen in Zuid-Azië. In deze gemeenschap is de neonatale sterfte hoog (32 sterfgevallen per 1.000 levendgeborenen).

Een telling van huishoudens in een afgebakend geografisch gebied van het Sarlahi District, dat gebieden van vijf gemeenten (Haripur, Kabilasi, Chandranagar, Chakkargattha en Ishwarpur) beslaat, zal worden uitgevoerd om vrouwen in de vruchtbare leeftijd (15-35 jaar op het moment van de telling) te identificeren. Toestemmende vrouwen zullen via huisbezoeken om de vijf weken worden gevolgd om de menstruatiestatus sinds het vorige bezoek te beoordelen. Vrouwen die aangeven geen menstruatie in de afgelopen vijf weken te hebben gehad, krijgen een zwangerschapstest aangeboden. Degenen die positief testen en naar schatting op basis van de datum van de laatste menstruatie (LMP) bij de zwangerschapsidentificatie minder dan 12 weken zwanger zijn, zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de trial en zo snel mogelijk worden ingeschreven.

Randomisatie:

Voor deze studie zal randomisatie op huishoudniveau plaatsvinden. Zodra de eerste zwangere vrouw uit een huishouden is geïdentificeerd en toestemming geeft voor de trial, wordt dat huishouden toegewezen aan de interventie- of controlegroep. Elke andere vrouw uit dit huishouden die vervolgens zwanger wordt binnen de periode van zwangerschapsidentificatie en inschrijving, zal aan dezelfde groep worden toegewezen. Deelnemers aan de bispeciemensubstudie zullen systematisch worden geselecteerd tegen het einde van de trial-inschrijving.

Veldprocedures en gegevensverzameling:

Huishoudtelling: Een huishoudtelling zal worden uitgevoerd door veldinterviewers (FI's). FI's zullen alle huishoudens in kaart brengen en geschikte gehuwde vrouwen van 15-35 jaar in het studiegebied inventariseren met behulp van Google Earth-satellietbeelden en GPS-coördinaten. Vervolgens zullen we elk huis bezoeken om toestemming van het hoofd van het huishouden te vragen om te identificeren of er gehuwde vrouwen van 15-35 jaar in het huishouden wonen. De onderzoekers zullen op deze manier geïdentificeerde vrouwen toestemming vragen om deel te nemen aan de zwangerschapsbewaking. Vrouwen die als bewoner van een huishouden zijn geïdentificeerd maar niet beschikbaar waren tijdens het huishoudbezoek van de telling, worden toegevoegd aan een studielijst en er wordt geprobeerd de deelnemer te ontmoeten en toestemming te vragen voor zwangerschapsbewaking tijdens de eerste ronde van zwangerschapsbewaking.

Zwangerschapsbewakingsbezoeken: Nieuwe zwangerschappen worden geïdentificeerd via huisbezoeken om de 5 weken door een Gemeenschapsgezondheidsonderzoeker (CHRW), een lokale vrouw uit dat dorp die door NNIPS is aangenomen, om de menstruatiestatus van de deelnemer in de afgelopen 30 dagen te beoordelen en een urine-gebaseerde zwangerschapstest aan te bieden.

Inschrijfbezoek: FI's zullen een inschrijfbezoek doen nadat ze door CHRW's over een nieuwe zwangerschap zijn geïnformeerd. Tijdens dit bezoek zullen de FI's geïnformeerde toestemming uitvoeren, vragenlijsten afnemen om gegevens te verzamelen over demografie, sociaaleconomie, opleiding/geletterdheid, zwangerschaps- en medische geschiedenis, prenatale zorgzoekgedrag, voedings- en dieetdiversiteit, voedselzekerheid in het huishouden, tabaks- en alcoholgebruik, maternale depressie; mondhygiënegewoonten, tandheelkundige zorgzoekgedrag; en antropometrische metingen uitvoeren, inclusief maternale lengte (draagbare stadiometer), gewicht (MicroLife WS50 weegschaal), middenbovenarmomtrek (MUAC) (niet-rekbare insertietape), bloeddruk en polsslag.

Echografiebezoek: Kort na de zwangerschapsvaststelling en toestemming voor inschrijving zullen hulpverpleegkundigen op het platteland (ANM's) het echografiebezoek voor schatting van de zwangerschapsduur bij de deelnemers thuis uitvoeren. ANM's zijn getraind om een draagbaar apparaat te gebruiken en de INTERGROWTH 21^ste methodologie te volgen voor vroege en late beoordeling van de foetale zwangerschapsduur, inclusief meting van de kruin-romp lengte (CRL) (<14 weken) en de bipariëtale diameter (buiten-naar-buiten), hoofdomtrek en femur lengte (≥14 weken). De onderzoekers zullen proberen alle echografie metingen <14 weken te verkrijgen.

Vroegzwangerschap parodontaal onderzoeksbezoek: De helft van de deelnemers in de interventie- en controlegroepen krijgt dit bezoek. De parodontale onderzoekers zullen de apparatuur voor het onderzoek (tandartsstoel, onderzoekslamp, onderzoeksinstrumenten, monsterverzamelkit, koelbox, enz.) in het huishouden opstellen. Dit zal een volledige mond parodontaal onderzoek zijn, inclusief meting van de sondeerdiepte op zes plaatsen per tand (distale, midden- en mesiale aspecten van de buccale en linguale oppervlakken) en de afstand van de glazuurcementgrens tot de gingivarand (CEJ-GM) op twee plaatsen per tand (mid-buccaal en linguaal), exclusief derde molaren. Na sonderen van elk quadrant zullen gegevensverzamelaars de aan- of afwezigheid van bloeden bij sonderen (BOP) voor buccale en linguale oppervlakken van elke tand beoordelen. PPD-waarden zullen worden genoteerd in millimeters van 1 tot 10, afgerond op het volgende hogere gehele getal. CEJ-GM afstanden zullen op dezelfde manier worden genoteerd, met waarden van 0 tot 10 mm. Als het vrije tandvlees coronaal is ten opzichte van de CEJ, wordt de CEJ-GM meting genoteerd als 0. Klinisch hechtingsverlies (CAL) wordt berekend door de PD en CEJ-GM afstand op de mid-plaats op te tellen.

Zwangerschapsfollow-up bezoeken: CHRW's of FI's zullen vrouwen in de interventiegroep tweemaal per maand tijdens de zwangerschap bezoeken om naleving te beoordelen en extra antiseptische mondspoeling, tandpasta en tandenborstel in de interventiegroep te verstrekken en gegevens over maternale morbiditeiten te verzamelen. Bij deze bezoeken zullen de gegevensverzamelaars vragen om het gebruik van de mondspoeling en het poetsgedrag met periodieke tussenpozen te observeren. In gevallen waarin deelnemers vragen hebben of hun gedrag moeten verbeteren, geven de gegevensverzamelaars een opfrissing van de instructies.

Zwangerschapsfollow-up bezoeken: CHRW's of FI's zullen vrouwen in de controlegroep eenmaal per maand tijdens de zwangerschap bezoeken om gegevens over maternale morbiditeiten en prenatale zorgbezoeken te verzamelen. Bij het eerste bezoek zullen gegevensverzamelaars vrouwen een handtandenborstel, tandpasta en basis educatieve informatie over mondhygiëne verstrekken.

Laat zwangerschapsbezoek: FI's zullen een laat zwangerschapsbezoek afleggen tussen 32 en 34 weken zwangerschapsduur om informatie te verzamelen over maternale antropometrie (zelfde metingen als bij inschrijving), maternale morbiditeiten en bevallingsplannen van de vrouw.

Laat zwangerschap parodontaal onderzoeksbezoek: De helft van de deelnemers in de interventie- en controlegroepen krijgt dit bezoek om te bepalen of de interventie de tandvleesgezondheid verbeterde en ontsteking verminderde. Parodontale onderzoekers zullen hetzelfde onderzoek uitvoeren als in het vroege zwangerschapsbezoek.

Geboortemelding: Bij aanvang van het derde trimester zullen gegevensverzamelaars zwangere deelnemers een kaart geven met het mobiele telefoonnummer van het mobiele geboorteteam en instructies om het NNIPS-personeel zo snel mogelijk na de bevalling te waarschuwen. CHRW's volgen elke deelnemer nauwlettend tegen het einde van de zwangerschap om tijdige beoordeling van de zwangerschapsuitkomst te garanderen.

Geboortebezoek: Een gespecialiseerd mobiel team van FI's bezoekt het huishouden of het ziekenhuis zo snel mogelijk en binnen <72 uur na de bevalling om het geboorte-interview af te nemen, informatie over het geboorte- en bevallingsproces, vroege borstvoeding en voedingsgedrag, en initiële pasgeborenenzorgpraktijken te verzamelen. Als het team de vrouw niet binnen 72 uur kan bezoeken, zal het teamlid haar zo mogelijk alsnog bezoeken om informatie over de geboorte en vroege postpartumperiode te verzamelen en antropometrische metingen uit te voeren. Maternale en zuigelingengewicht (g), lengte (cm) en hoofdomtrek (cm) worden gemeten. Gewicht wordt gemeten met digitale weegschalen (Tanita BD-585), lengte met Shorr-achtige borden, en MUAC met niet-rekbare insertietape. Niet-digitale metingen worden in drievoud uitgevoerd en de mediaan wordt gebruikt voor analyse. De onderzoekers zullen proberen beoordelaars zoveel mogelijk te verblinden voor de toewijzing van de deelnemer.

Steekproefomvang:

Deze tweearmige, gerandomiseerde gecontroleerde trial op huishoudniveau heeft 2.280 zwangerschappen nodig om een relatieve vermindering van 15% in de incidentie van SVN-geboorten tussen groepen te detecteren. Om deze steekproefomvang te bereiken, zullen de onderzoekers vrouwen inschrijven gedurende een periode van 24 à 36 maanden. Op basis van gegevens uit eerdere NNIPS-trials gaan de onderzoekers uit van een prevalentie van SVN-geboorte van 47% in de controlegroep, 18% foetaal verlies en 7% loss to follow-up tijdens de zwangerschap, en standaard type I (5%) en type II (20%) fouten.

Gegevensanalyse:

De primaire analyse voor Doel 1 zal gebruik maken van een intention-to-treat benadering om het effect van het interventiepakket op het aandeel SVN-geboorten in elke groep te bepalen. De onderzoekers zullen de primaire en secundaire uitkomstvariabelen construeren met behulp van echografie van het eerste trimester voor de zwangerschapsduur en gewichten verzameld binnen <72 uur voor het geboortegewicht. Voor vrouwen zonder echografie in het eerste trimester, wat niet vaak zal voorkomen, zullen de onderzoekers òf echografisch onderzoek van het tweede trimester of LMP-gegevens gebruiken. Voor vrouwen/paar dat na 72 uur en tot 10 dagen na de bevalling wordt bereikt voor het bezoek voor antropometrie, zullen de onderzoekers het ontbrekende geboortegewicht imputeren met behulp van een empirisch Bayes-model van vroege neonatale gewichtsverandering ontwikkeld door de onderzoekers met gegevens uit een eerdere longitudinale studie; dit algoritme is gebaseerd op andere variabelen, zoals opleiding van de moeder, leeftijd en pariteit, een- of meerlingzwangerschap, geslacht van het kind, zwangerschapsduur en overlevingsstatus van de pasgeborene. De onderzoekers zullen het totaal aantal geboorten berekenen, zowel gezamenlijk als per interventiegroep, dat SVN is (elke combinatie van prematuur (<37 weken zwangerschapsduur), SGA (<10 de percentiel van de INTERGROWTH-21ste referentiestandaard naar zwangerschapsduur en geslacht), en/of LBW (<2500g)), evenals het aandeel geboorten dat getroffen is door elke individuele secundaire uitkomst, prematuur, SGA of LBW. De onderzoekers zullen histogrammen en lijndiagrammen maken om de verdelingen van continue maten van zwangerschapsduur, gewicht en grootte-voor-zwangerschapsduur bij de geboorte in het algemeen en per interventiegroep weer te geven.

Om H1a te testen zullen de onderzoekers een mixed effects log binomial regression model gebruiken met een indicatorvariabele voor interventiegroep om het relatieve risico en 95% betrouwbaarheidsintervallen van de primaire uitkomst SVN-geboorte te schatten, rekening houdend met clustering door het ontwerp van de trial (indien nodig), en indien nodig gecorrigeerd voor deelnemersfactoren die tussen groepen uit balans zijn. De onderzoekers zullen een vergelijkbare analytische benadering toepassen in drie extra modellen voor elke secundaire uitkomst van premature geboorte, SGA-geboorte of LBW-geboorte. De onderzoekers zullen het interventie-effect op de vier-categorie definitie van SVN-typen, T+SGA, PT+AGA en PT+SGA, onderzoeken met behulp van multinomiale regressiemodellen met gemengde effecten (T+AGA (referentie)).

Voor Doel 2 zullen de onderzoekers het monster van ontstekingsmediatoren in de GCF isoleren van de PerioCol-strips door elutie tot een standaardvolume (verdunningsmiddel 43 (Mesoscale Discovery)) en centrifugeren volgens vastgestelde protocollen. De onderzoekers zullen aangepaste 96-putjes multiplex immunoassays (U-PLEX, Meso Scale Discovery) gebruiken om ontstekingsmediatoren te kwantificeren, waaronder ten minste IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-12p70, tumornecrosefactor-α (TNF-α), macrofaag inflammatoir eiwit-1α (MIP-1α) en C-reactief eiwit (CRP), gemeten in duplo volgens de normen van de fabrikant. Deze mediatoren zijn geselecteerd vanwege hun rol in mogelijke causale verbanden tussen parodontitis en ongunstige zwangerschapsuitkomsten, en deze lijst zal voor aanvang van de studie worden gefinaliseerd door een literatuurreview van bronnen die geldig zijn bij de start van de studie. De onderzoekers zullen uit de assays het totaal van elke ontstekingsmediator bepalen en de concentratie berekenen met behulp van het GCF-volume verkregen uit de Periotron 8010-meting. De onderzoekers zullen de normaliteit van de verdeling van ontstekingsmediatoren beoordelen met behulp van de Shapiro-Wilk-test en indien nodig transformaties op de gegevens toepassen. De onderzoekers zullen beschrijvende statistieken voor ontstekingsmediatoren berekenen, waaronder gemiddelde ± SD, mediaan, interkwartielafstand, en weergeven als spreidingsplots. De onderzoekers zullen de baseline inflammatoire status tussen interventiegroepen vergelijken om onevenwichtigheden te beoordelen. Analyses zullen indien nodig worden gecorrigeerd voor confounders en voor multiple comparisons met behulp van de Benjamini-Hochberg-procedure. Onderzoeken voor elke ontstekingsmediator zullen afzonderlijk worden uitgevoerd zoals volgt.

Om H2a te testen zullen de onderzoekers het verschil in verandering in GCF-ontstekingsmediatorniveaus tussen vroege en late zwangerschap in de interventiegroep vergelijken met de controlegroep. Voor elke ontstekingsmediator zullen afzonderlijke mixed effects lineaire regressiemodellen worden uitgevoerd om het mediane verschil tussen groepen en bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten, rekening houdend met het clusterontwerp van de trial en gecorrigeerd voor multiple comparisons. De onderzoekers zullen ook het verschil in mediaanconcentratie van ontstekingsmediatoren in de late zwangerschap (onafhankelijk van verandering ten opzichte van vroege zwangerschap) tussen de interventie- en controlegroep vergelijken met een vergelijkbare regressiebenadering.