Periodontala sjukdomar och sårbara spädbarn i Nepal: En samhällsbaserad studie

Studiens mål:<\/p>

Det primära målet med studien är att fastställa effekten av ett paket med munhälsoriktade insatser under graviditet på förekomsten av små sårbara nyfödda (SVN).<\/p>

• Hypotes 1a: Munhälsointerventionen kommer att minska den totala förekomsten av SVN vid födseln och individuella utfall såsom för tidig födsel, liten för gestationsålder (SGA) och låg födelsevikt (LBW).<\/li>
• Hypotes 1b: Interventionen kommer att ha en större effekt på högriskgrupper, inklusive kvinnor som är yngre\/äldre, undernärda (lågt body mass index, låg kostvariation) eller har allvarligare parodontit vid inskrivning.<\/li>
• Hypotes 1c: Följsamhet till interventionen kommer att modifiera effekten av interventionen på primära och sekundära utfall i ett dos-responsförhållande.<\/li><\/ul>

  Mål 2 kommer att utforska sambanden mellan subgingival inflammation, systemisk inflammation och förekomst av SVN.<\/p>

  • Hypotes 2a: Munhälsointerventionen kommer att minska nivåerna av subgingivala inflammatoriska mediatorer mellan tidig och sen graviditet i interventionsgruppen (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, etc.) jämfört med förändringar i kontrollgruppen.<\/li>
  • Hypotes 2b: Lägre nivåer av subgingivala inflammatoriska mediatorer kommer att vara associerade med minskad risk för SVN, kortare graviditetstid och låg vikt-för-ålder och vikt vid födseln.<\/li>
  • Hypotes 2c: Systemiska inflammatoriska mediatorer kommer att mediera effekten av subgingivala inflammationsnivåer på SVN och ogynnsamma graviditetsutfall.<\/li><\/ul>

    Studiedesign:<\/p>

    Denna studie är en samhällsbaserad, öppen, hushållsrandomiserad kontrollerad studie för att bedöma effekten av ett paket med munhälsoriktade insatser på populationens förekomst av SVN-typer i lantliga Sarlahi District, Nepal. Studien kommer att inkludera 2 280 gravida kvinnor.<\/p>

    I en delstudie (n=200; 100 per interventionsgrupp) kommer utredarna att samla in venöst blod och gingival crevicular vätska (GCF; 4 platser) i tidig och sen graviditet för att utforska sambanden mellan subgingival inflammation, systemisk inflammation och SVN samt individuella ogynnsamma graviditetsutfall.<\/p>

    En undergrupp av deltagare i interventions- och kontrollarmen kommer att få en parodontal undersökning i tidig (<14 veckor) och sen graviditet (~32-34 veckor).<\/p>

    Studieplats och deltagare:<\/p>

    Studien kommer att genomföras på Nepal Nutrition and Health Intervention Project, Sarlahi (NNIPS) fältforskningsplats i en lantlig gemenskap i Terai-regionen i Nepal. Terai-regionen (låglänta slättområden) i Nepal har höga nivåer av maternell undernäring, neonatal dödlighet, för tidig födsel, SGA och LBW. Detta område är representativt för lantliga miljöer med låg inkomst i Sydasien. I denna gemenskap är neonatal dödlighet hög (32 dödsfall per 1 000 levande födda).<\/p>

    En folkräkning av hushåll i ett definierat geografiskt område i Sarlahi District som täcker områden i fem kommuner (Haripur, Kabilasi, Chandranagar, Chakkargattha och Ishwarpur) kommer att genomföras för att identifiera kvinnor i reproduktiv ålder (15-35 år vid tidpunkten för folkräkningen). Kvinnor som ger sitt samtycke kommer att följas via hembesök var femte vecka för att bedöma menstruationsstatus sedan föregående besök. Kvinnor som rapporterar att de inte har haft någon menstruation de senaste fem veckorna kommer att erbjudas ett graviditetstest. De som testar positivt och uppskattas vara <12 veckors graviditet baserat på datum för senaste menstruation (LMP) vid tidpunkten för graviditetsidentifiering kommer att bjudas in att delta i studien och inkluderas så snart som möjligt.<\/p>

    Randomisering:<\/p>

    Randomisering kommer att ske på hushållsnivå i denna studie. När den första gravida kvinnan från ett givet hushåll identifieras och samtycker till att delta i studien, kommer det hushållet att tilldelas antingen interventions- eller kontrollgruppen. Eventuella andra kvinnor från detta hushåll som därefter blir gravida under graviditetsidentifierings- och inkluderingsperioden kommer att tilldelas samma grupp. Deltagare i biodelsubstudien kommer att väljas systematiskt mot slutet av studieinkluderingen.<\/p>

    Fältförfaranden och datainsamling:<\/p>

    Hushållsfolkräkning: En hushållsfolkräkning kommer att genomföras av fältintervjuare (FI). FI kommer att kartlägga alla hushåll och räkna upp berättigade gifta kvinnor 15-35 år i studieområdet med hjälp av Google Earth satellitbilder och GPS-koordinater. Därefter kommer vi att besöka varje hus för att be om samtycke från hushållsöverhuvudet att identifiera om det bor gifta kvinnor i åldrarna 15-35 år i hushållet. Utredarna kommer att inhämta samtycke från kvinnor som identifieras på detta sätt för att delta i graviditetsövervakning. Kvinnor som identifierats som boende i ett hushåll men som inte var tillgängliga under hushållsbesöket kommer att läggas till i en studiedeltagarlista, och ett försök att träffa och få samtycke från deltagaren för graviditetsövervakning kommer att göras under den första graviditetsövervakningsomgången.<\/p>

    Graviditetsövervakningsbesök: Incidenta graviditeter kommer att identifieras genom hembesök var 5:e vecka av en Community Health Research Worker (CHRW), en lokal kvinna från byn anställd av NNIPS, för att bedöma deltagarens menstruationsstatus under den senaste 30-dagarsperioden och erbjuda ett urinbaserat graviditetstest.<\/p>

    Inskrivningsbesök: FI kommer att genomföra ett inskrivningsbesök efter att ha blivit informerad om en ny graviditet av CHRW. Vid detta besök kommer FI att genomföra informerat samtycke, administrera frågeformulär för insamling av data om demografi, socioekonomi, utbildning\/läskunnighet, graviditets- och medicinsk historia, mödravårdssökande, nutrition och kostvariation, hushålls livsmedelssäkerhet, tobak- och alkoholanvändning, maternell depression; munhygienbeteenden och tandvårdssökande; samt genomföra antropometriska mätningar, inklusive moderns längd (portabel stadiometer), vikt (MicroLife WS50 skala), midje-överarmomfång (MUAC) (icke-töjbart måttband), blodtryck och puls.<\/p>

    Ultraljudsbesök: Strax efter graviditetsbekräftelse och inskrivningssamtycke kommer Auxiliary Nurse Midwives (ANM) att genomföra ultraljudsbesöket för gestationsåldersbedömning i deltagarnas hem. ANM är utbildade att använda en portabel maskin och följa INTERGROWTH 21st-metodiken för tidig och sen foster-gestationsåldersbedömning, inklusive mätning av crown-rump length (CRL) (<14 veckor) och biparietal diameter (yttre-till-yttre), huvudomkrets och lårbenslängd (≥14 veckor). Utredarna kommer att försöka få alla ultraljudsmått <14 veckor.<\/p>

    Tidigt graviditetsbesök för parodontal undersökning: Hälften av deltagarna i interventions- och kontrollgrupperna kommer att få detta besök. Parodontala undersökare kommer att ställa upp utrustningen för undersökningen (tandläkarstol, undersökningslampa, instrument, provtagningskit, kylväska, etc.) i hemmet. Detta kommer att vara en fullständig munundersökning av parodontiet, inklusive mätning av sonderingsdjup vid sex platser per tand (distala, mellersta och mesiala aspekterna av buckala och linguala ytor) samt cement-emalg ytans avstånd till tandköttets marginal (CEJ-GM) på två platser per tand (mitten av buckala och linguala aspekter), exklusive tredje molarer. Efter sonderering av varje kvadrant kommer dataansvariga att bedöma närvaro eller frånvaro av blödning vid sondering (BOP) för buckala och linguala ytor på varje tand. PPD-värden kommer att registreras i millimeter från 1 till 10, avrundat till närmaste högre heltal. CEJ-GM-avstånd kommer att registreras på liknande sätt, med värden från 0 till 10 mm. Om det fria tandköttet är koronalt om CEJ kommer CEJ-GM-mätningen att registreras som 0. Klinisk fästeförlust (CAL) kommer att beräknas genom att summera PD- och CEJ-GM-avståndet vid mittplatsen.<\/p>

    Uppföljningsbesök under graviditet: CHRW eller FI kommer att besöka kvinnor i interventionsgruppen två gånger i månaden under graviditeten för att bedöma följsamhet och leverera ytterligare antiseptisk munsköljning, tandkräm och tandborste i interventionsgruppen och samla in data om maternella sjukdomar. Vid dessa besök kommer dataansvariga att be att observera munsköljningens och tandborstningsbeteenden med jämna mellanrum. I fall där deltagare har frågor eller behöver förbättra beteenden kommer dataansvariga att ge en repetition av instruktionerna.<\/p>

    Uppföljningsbesök under graviditet: CHRW eller FI kommer att besöka kvinnor i kontrollgruppen en gång i månaden under graviditeten för att samla in data om maternella sjukdomar och besök av mödravård. Vid första besöket kommer dataansvariga att ge kvinnorna en manuell tandborste, tandkräm och grundläggande utbildningsinformation om munhygien.<\/p>

    Sent graviditetsbesök: FI kommer att genomföra ett sent graviditetsbesök mellan 32 och 34 veckors graviditet för att samla in information om moderns antropometri (samma mått som vid inskrivning), maternella sjukdomar och kvinnans förlossningsplaner.<\/p>

    Sent graviditetsbesök för parodontal undersökning: Hälften av deltagarna i interventions- och kontrollgrupperna kommer att få detta besök för att avgöra om interventionen förbättrade tandköttshälsan och minskade inflammation. Parodontala undersökare kommer att genomföra samma undersökning som i tidig graviditet.<\/p>

    Födelseavisering: I början av tredje trimestern kommer dataansvariga att ge gravida deltagare ett kort som listar mobilnumret till det mobila födelseteamet och instruktioner att meddela NNIPS-personal så snart förlossningen inträffar. CHRW övervakar varje deltagare noggrant mot slutet av graviditeten för att säkerställa snabb bedömning av graviditetsutfall.<\/p>

    Födelsebedömningsbesök: Ett specialiserat mobilt team av FI besöker hemmet eller sjukhuset så snart som möjligt och inom <72 timmar efter förlossningen för att genomföra födelseintervjun, samla information om förlossningsprocessen, tidig amning och matningsbeteenden samt inledande spädbarnsvårdspraxis. Om teamet inte kan besöka kvinnan inom 72 timmar kommer teammedlemmen ändå att besöka henne så snart det är möjligt för att samla information om förlossningen och den tidiga postpartumperioden och få antropometriska mått. Maternell och spädbarnsvikt (g), längd (cm) och huvudomkrets (cm) mäts. Vikt mäts med digitala vågar (Tanita BD-585), längd med Short-typ-måttbrädor och MUAC med icke-töjbart måttband. Icke-digitala mätningar utförs tripplet, och medianen används för analys. Utredarna kommer att försöka dölja för bedömarna vilken grupp deltagaren tillhör så långt det är möjligt.<\/p>

    Urvalsstorlek:<\/p>

    Denna tvåarmade hushållsrandomiserade kontrollerade studie kommer att kräva 2 280 graviditeter för att upptäcka en relativ minskning på 15% i förekomsten av SVN-förlossningar mellan grupperna. För att uppnå denna urvalsstorlek kommer utredarna att inkludera kvinnor under en 24-36-månadersperiod. Baserat på data från tidigare NNIPS-studier antar utredarna en prevalens av SVN-förlossning på 47% i kontrollgruppen, 18% fosterförlustgrad och 7% förlust vid uppföljning under graviditeten, samt standardtyp I (5%) och typ II (20%) fel.<\/p>

    Dataanalys:<\/p>

    Utredarnas primära analys för Mål 1 kommer att använda en intention-to-treat-metod för att fastställa effekten av interventionspaketet på andelen SVN-förlossningar i varje grupp. Utredarna kommer att konstruera de primära och sekundära utfallsvariablerna med hjälp av ultraljud från första trimestern för gestationsålder
    och vikter uppmätta inom <72 timmar för födelsevikt. För kvinnor utan en ultraljudsundersökning i första trimestern, vilket inte kommer att vara vanligt, kommer utredarna att använda antingen ultraljudsundersökning från andra trimestern eller LMP-data för detta ändamål. För kvinnor\/spädbarnspar som nås för antropometribesöket efter 72 timmar och upp till 10 dagar, kommer utredarna att imputera den saknade tidiga födelsevikten med hjälp av en empirisk Bayes-modell för viktförändring hos nyfödda under den tidiga neonatalperioden som utvecklats med data från en tidigare longitudinell studie; denna algoritm är beroende av andra variabler, inklusive moderns utbildning, ålder och paritet, singel- eller flerbördsgraviditet, barnets kön, gestationsålder och neonatal överlevnadsstatus. Utredarna kommer att beräkna andelen förlossningar, totalt och per interventionsgrupp, som är SVN (en kombination av för tidig födsel (<37 gestationsveckor), SGA (<10 persentilen av INTERGROWTH-21st referensstandarden efter gestationsålder och kön), och\/eller LBW (<2 500g)), samt andelen förlossningar som påverkas av varje individuellt sekundärt utfall: för tidig födsel, SGA eller LBW. Utredarna kommer att skapa histogram och linjediagram för att skildra fördelningarna av kontinuerliga mått på barnets gestationsålder, vikt och storlek-för-gestationsålder vid födseln totalt och per interventionsgrupp.<\/p>

    För att testa H1a kommer utredarna att använda en blandad effekt-log-binomial regressionsmodell med en indikatorvariabel för interventionsgrupp för att uppskatta relativ risk och 95% konfidensintervall för det primära utfallet SVN-födsel, med hänsyn till klustring genom studiens design (om nödvändigt), och justera för deltagarfaktorer som är obalanserade mellan grupperna, om nödvändigt. Utredarna kommer att tillämpa en liknande analytisk metod i ytterligare tre modeller för varje sekundärt utfall: för tidig födsel, SGA-födsel eller LBW-födsel. Utredarna kommer att utforska interventionseffekten på den fyrkategoriska definitionen av SVN-typer, SGA+FPT, AGA+FPT och SGA+FPT, med hjälp av blandad effekt-multinomial regressionsmodellering (AGA+FPT (referens)).
    För Mål 2 kommer utredarna att isolera det GCF-inflammatoriska mediatorprovet från PerioCol-remsorna genom att eluera till en standardvolym (spädningsmedel 43 (Mesoscale Discovery)) och centrifugera enligt etablerade protokoll. Utredarna kommer att använda anpassade multiplex immunoassays i 96-brunnsplattor (U-PLEX, Meso Scale Discovery) för att kvantifiera inflammatoriska mediatorer, inklusive minst IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-12p70, tummörnekrosfaktor-α (TNF-α), makrofage inflammatoriskt protein-1α (MIP-1α) och C-reaktivt protein (CRP), mätta i duplikat enligt tillverkarens standarder. Dessa mediatorer valdes för sin inblandning i potentiella kausala vägar mellan parodontit och ogynnsamma graviditetsutfall, och denna lista kommer att slutgiltig fastställas innan studiestart genom en litteraturgenomgång av källor som är aktuella vid studietillfället. Utredarna kommer att bestämma den totala mängden av varje inflammatorisk mediator från analyserna och beräkna</string>