A lenvatinib egyetlen hatóanyagú II. fázisú vizsgálata

A tanulmány háttere és indoklása:

A. RET és endokrin rezisztencia emlőrákban A RET egy ösztrogénre reagáló gén, és a preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a RET és az ER kapcsolata van egymással. Szignifikáns kölcsönhatásokat írtak le a RET és az ERα útvonalak között, az ösztrogén stimulációra adott fokozott válaszreakciót figyeltek meg funkcionális RET jelenlétében. A RET összefügg a tamoxifennel és aromatázgátlókkal szembeni rezisztenciával, és fokozott RET-expressziót mutattak ki hormonrezisztens sejtvonalakban és primer daganatokban. A luminalis emlőrák kombinált antiösztrogén- és anti-RET-terápiája nagyobb hatással volt a sejtnövekedésre, mint bármelyik terápia. egyedül. A két gyógyszercsoport hatásmechanizmusa eltérő; a RET TKI csökkentette a növekedést az apoptózis indukálásával, míg az anti-ERα csökkentette a sejtproliferációt, ami a kettős kezelés biológiai alapját képezte. A tamoxifennel és a vandetinibbel, egy RET-gátlóval végzett kettős terápia a tumor növekedési sebességének nagyobb csökkenését eredményezte egerekben MCF7 xenograftokban A jelentések szerint a RET az ER+ emlőrákok akár 75%-ában (n=20) is túlzottan expresszálódik, míg egy kis vizsgálatban az ER-negatív emlőrákok mindössze 10%-ában (n=10). A közelmúltban a kutatók a szingapúri Nemzeti Egyetemi Kórházból származó 94 archív emlőrákmintát teszteltek, és az ER-negatív emlőrákok 59%-ában (n=39) és az ER 62%-ában RET-túlexpressziót (2-3+) találtak. pozitív emlőrák (n=55)

Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a RET-gátlók és az endokrin terápia kombinálásával emlőrákban, csak egy vandetanib-vizsgálatot jelentettek. Ebben a vizsgálatban 127 posztmenopauzális metasztatikus emlőrákos, hormonreceptor-pozitív, csont-domináns betegségben szenvedő beteget randomizáltak az önmagában fulvesztrantra, illetve a vandetanibbal kombinált fulvesztrantra. Nem észleltek különbséget a klinikai előnyök arányában, a progressziómentes túlélésben vagy a teljes túlélésben a két kezelési csoport között. A vandetanib azonban kevésbé erős inhibitora a RET-nek, mint a lenvatinib. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága 2013-ban a lenvatinibet ritka betegségek gyógyszerként minősítette pajzsmirigyrák kezelésére, de mellrák kezelésére nem fejlesztik aktívan.

A kutatók 9 ER+ mellrák sejtvonalat teszteltek RET expresszióra Western blot segítségével, és 4 magas expressziót (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 normál expressziót (MCF7, CAMA1), 3 alacsony expressziót (T47D, ZR-75-1, BT483). A lenvatinib és az endokrin terápia kombinálásának hatásainak értékelése különböző RET-expressziójú ER+ mellrák sejtvonalakban, a kutatók 6 sejtvonal felhasználásával végeztek kísérleteket, amelyek közül kettő magas RET-expresszióval (BT474, MB361), 2 normál RET-expresszióval (MCF7, CAMA1), és 2 alacsony RET expresszióval (T47D, ZR-75-1). A tamoxifen és a lenvatinib önmagában történő IC50-értékét minden sejtvonalra meghatározták, majd kombinált terápia következett 3 különböző dózisban minden gyógyszer esetében. A sejtek apoptózisát és proliferációját kaszpáz 3/7, illetve MTT tesztekkel mértük. Az előzetes kísérletek kimutatták, hogy a lenvatinib aktivitást mutat ER pozitív emlőrák sejtvonalakban, függetlenül a RET expresszió szintjétől. A lenvatinib legalább additív volt a tamoxifenhez mind a 6 ER pozitív emlőrák sejtvonalban, és a kombináció ≥50%-os sejtpusztulást eredményezett a BT474, CAMA1 és T47D sejtvonalakban az egyetlen hatóanyagú tamoxifenhez képest. Ezek a preklinikai megfigyelések azt sugallják, hogy a lenvatinib endokrin terápiával kombinálva az ER pozitív emlőrákok kezelésében szerepet játszik.

A sejteket 96 lyukú lemezekre oltottuk, majd 24 óra elteltével a sejteket egyszerre kezeltük tamoxifennel és lenvatinibbel különböző dózisokban (tamoxifen 0, 1 vagy 5 µM, lenvatinib 0, 5, 10 µM) és 72 órán át inkubáltuk. A sejtek életképességét CCK-8 vizsgálattal értékeltük.

B. Az egyetlen hatóanyagú lenvatinib klinikai aktivitásának előzetes megfigyelése hormonreceptor-pozitív emlőrákban

A kutatók korábban azt feltételezték, hogy egy RET-gátló, például a lenvatinib endokrin terápiával kombinálva fokozhatja a daganatellenes hatásokat hormonreceptor-pozitív emlőrákokban. A kutatók a közelmúltban megkezdték a lenvatinib + letrozol mint neoadjuváns terápia vizsgálatát hormonreceptor-pozitív emlőrákos betegeknél. A jogosult betegeket kéthetes egyszeri lenvatinib-kezeléssel, majd 12 hetes lenvatinib + letrozol kezeléssel kezelték. Két beteget vontak be, és a vizsgálók 10-15%-os tumorcsökkenést figyeltek meg ultrahangvizsgálaton 2 hetes egyszeri lenvatinib alkalmazása után. Ezen érdekes megfigyelések megerősítése érdekében a kutatók az újonnan diagnosztizált, korai stádiumú emlőrákban szenvedő betegek nagyobb csoportját, akik végleges emlőrákműtétre várnak, körülbelül 2 hetes egyszeri lenvatinib kezeléssel kívánják kezelni a lehetőségek ablakát alkalmazva, és kiértékelni a daganatot. az ultrahangra adott válasz és a kezelés előtti és utáni tumorbiopsziák szövettani változásai. Ez a terv lehetővé teszi a kutatók számára, hogy kibővítsék a célpopulációt a gyors beiratkozás érdekében, hogy gyors jelzést kapjanak a lenvatinib biológiai aktivitásáról emberi emlőrákban in vivo.