Studie fáze II jednočinného lenvatinibu

Pozadí a zdůvodnění studie:

A. RET a endokrinní rezistence u karcinomu prsu RET je gen odezvy na estrogen a preklinické studie prokázaly křížovou komunikaci mezi RET a ER. Byly popsány významné interakce mezi dráhami RET a ERα se zvýšenou odpovědí na estrogenní stimulaci pozorovanou v přítomnosti funkčního RET. RET je spojena s rezistencí na tamoxifen a inhibitory aromatázy a zvýšená exprese RET byla prokázána u hormonálně rezistentních buněčných linií a primárních nádorů. Kombinovaná antiestrogenová a anti-RET terapie u luminálního karcinomu prsu měla větší účinek na růst buněk než kterákoli z těchto terapií sama. Tyto dvě skupiny léků mají různé mechanismy účinku; RET TKI snižoval růst indukcí apoptózy, zatímco anti-ERα snižoval buněčnou proliferaci, čímž tvořil biologický základ pro duální léčbu. Duální terapie tamoxifenem a vandetinibem, inhibitorem RET, vedla k většímu snížení rychlosti růstu nádoru u xenograftů MCF7 u myší Bylo hlášeno, že .RET je nadměrně exprimován až u 75 % ER+ karcinomů prsu (n=20), ve srovnání s pouze 10 % ER-negativních karcinomů prsu (n=10) v malé studii. Nedávno vyšetřovatelé testovali 94 archivních vzorků rakoviny prsu z National University Hospital v Singapuru a zjistili, že nadměrná exprese RET (2-3+) je přítomna u 59 % ER negativních rakovin prsu (n=39) a 62 % ER. pozitivní rakoviny prsu (n=55)

Klinické zkušenosti s kombinováním inhibitorů RET s endokrinní terapií u karcinomu prsu jsou omezené, pouze jedna hlášená studie s použitím vandetanibu. V této studii bylo 127 pacientek s postmenopauzálním metastatickým karcinomem prsu s onemocněním převažujícím v kostech pozitivních na hormonální receptory randomizováno k léčbě samotným fulvestrantem oproti fulvestrantu kombinovanému s vandetanibem. Mezi těmito dvěma léčebnými skupinami nebyly zaznamenány žádné rozdíly v míře klinického přínosu, přežití bez progrese nebo v celkovém přežití. Vandetanib je však méně účinný inhibitor RET než lenvatinib. Lenvatinib získal v roce 2013 od Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států označení léku pro vzácná onemocnění pro rakovinu štítné žlázy, ale u rakoviny prsu se aktivně nevyvíjí.

Výzkumníci testovali 9 ER+ buněčných linií rakoviny prsu na expresi RET pomocí Western blotu a identifikovali 4 s vysokou expresí (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 s normální expresí (MCF7, CAMA1) a 3 s nízkou expresí (T47D, ZR-75-1, BT483). Aby se vyhodnotily účinky kombinace lenvatinibu s endokrinní terapií u buněčných linií ER+ karcinomu prsu s různou expresí RET, výzkumníci provedli experimenty s použitím 6 buněčných linií, včetně 2 s vysokou expresí RET (BT474, MB361), 2 s normální expresí RET (MCF7, CAMA1) a 2 s nízkou expresí RET (T47D, ZR-75-1). Pro každou buněčnou linii byla stanovena hodnota IC50 pro tamoxifen a lenvatinib samotný, poté následovala kombinovaná terapie ve 3 různých dávkách pro každý lék. Buněčná apoptóza a proliferace byly měřeny pomocí testů kaspázy 3/7 a MTT, v daném pořadí. Předběžné experimenty ukázaly, že lenvatinib má aktivitu v ER pozitivních buněčných liniích rakoviny prsu, bez ohledu na úrovně exprese RET. Lenvatinib byl alespoň aditivní s tamoxifenem ve všech 6 testovaných ER pozitivních buněčných liniích karcinomu prsu, přičemž tato kombinace vedla k ≥50% usmrcení buněk ve srovnání s tamoxifenem v monoterapii v buněčných liniích BT474, CAMA1 a T47D. Tato preklinická pozorování naznačují potenciální roli lenvatinibu v kombinaci s endokrinní terapií v léčbě ER pozitivních karcinomů prsu.

Buňky byly nasazeny na 96jamkové destičky a po 24 hodinách byly buňky ošetřeny tamoxifenem a lenvatinibem současně v různých dávkách (tamoxifen v 0, 1 nebo 5 uM, lenvatinib v 0, 5, 10 uM) a inkubovány po dobu 72 hodin. Životaschopnost buněk byla hodnocena pomocí testu CCK-8.

B. Předběžné pozorování klinické aktivity lenvatinibu v monoterapii u karcinomu prsu s pozitivním hormonálním receptorem

Výzkumníci dříve předpokládali, že kombinace inhibitoru RET, jako je lenvatinib, s endokrinní terapií může potencovat protinádorové účinky u karcinomů prsu s pozitivními hormonálními receptory. Výzkumníci nedávno zahájili studii lenvatinibu + letrozolu jako neoadjuvantní terapie u pacientek s rakovinou prsu s pozitivními hormonálními receptory. Vhodní pacienti byli léčeni dvoutýdenním monoterapií lenvatinibem a následně 12 týdny lenvatinibem + letrozolem. Byli zařazeni dva pacienti a výzkumníci pozorovali snížení nádoru o 10–15 % na ultrazvuku po 2 týdnech podávání lenvatinibu v monoterapii. Aby se potvrdila tato zajímavá pozorování, vyšetřovatelé hodlají léčit větší kohortu pacientek s nově diagnostikovaným raným stádiem karcinomu prsu, které čekají na definitivní operaci karcinomu prsu, přibližně 2 týdny podáváním lenvatinibu v monoterapii s použitím návrhu okna příležitostí a vyhodnotit nádor odpověď na ultrazvuk a histologické změny z biopsií nádoru před a po léčbě. Tento návrh umožní výzkumníkům rozšířit cílovou populaci pro rychlé zařazení, aby se dosáhlo rychlého signálu o biologické aktivitě lenvatinibu u lidských rakovin prsu in vivo.