Phase-II-Studie mit Lenvatinib als Einzelwirkstoff

Hintergrund und Begründung des Studiums:

A. RET und endokrine Resistenz bei Brustkrebs RET ist ein Östrogen-Reaktionsgen, und präklinische Studien haben eine Wechselwirkung zwischen RET und ER gezeigt. Signifikante Wechselwirkungen zwischen RET- und ERα-Wegen wurden beschrieben, wobei eine verstärkte Reaktion auf eine Östrogenstimulation in Gegenwart von funktionellem RET beobachtet wurde. RET ist mit einer Resistenz gegen Tamoxifen und Aromatasehemmer verbunden, und eine erhöhte RET-Expression wurde in hormonresistenten Zelllinien und Primärtumoren nachgewiesen. Die kombinierte Antiöstrogen- und Anti-RET-Therapie bei luminalem Brustkrebs hatte eine größere Wirkung auf das Zellwachstum als jede Therapie allein. Die beiden Wirkstoffklassen haben unterschiedliche Wirkmechanismen; Ein RET-TKI reduzierte das Wachstum durch Induktion von Apoptose, während Anti-ERα die Zellproliferation reduzierte, was die biologische Grundlage für eine duale Behandlung bildete. Die duale Therapie mit Tamoxifen und Vandetinib, einem RET-Inhibitor, führte zu einer stärkeren Verringerung der Tumorwachstumsrate bei MCF7-Xenotransplantaten in Mäusen Es wurde berichtet, dass .RET bei bis zu 75 % der ER-positiven Brustkrebserkrankungen (n = 20) überexprimiert wird, verglichen mit nur 10 % der ER-negativen Brustkrebserkrankungen (n = 10) in einer kleinen Studie. Kürzlich testeten die Forscher 94 archivierte Brustkrebsproben des National University Hospital, Singapur, und stellten fest, dass eine RET-Überexpression (2-3+) bei 59 % der ER-negativen Brustkrebserkrankungen (n=39) und 62 % der ER vorhanden war positiver Brustkrebs (n=55)

Es gibt begrenzte klinische Erfahrung in der Kombination von RET-Hemmern mit einer endokrinen Therapie bei Brustkrebs, wobei nur eine Studie mit Vandetanib berichtet wurde. In dieser Studie wurden 127 postmenopausale Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs mit Hormonrezeptor-positiver, überwiegend knochenbildender Erkrankung randomisiert zu Fulvestrant allein versus Fulvestrant in Kombination mit Vandetanib. Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurden keine Unterschiede in Bezug auf den klinischen Nutzen, das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben festgestellt. Vandetanib ist jedoch ein weniger potenter Inhibitor von RET als Lenvatinib. Lenvatinib wurde 2013 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration der Orphan-Drug-Status für Schilddrüsenkrebs zuerkannt, es wird jedoch nicht aktiv bei Brustkrebs entwickelt.

Die Forscher testeten 9 ER+-Brustkrebszelllinien auf RET-Expression mittels Western Blot und identifizierten 4 mit hoher Expression (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 mit normaler Expression (MCF7, CAMA1) und 3 mit niedriger Expression (T47D, ZR-75-1, BT483). Um die Auswirkungen der Kombination von Lenvatinib mit einer endokrinen Therapie bei ER+-Brustkrebszelllinien mit unterschiedlicher RET-Expression zu bewerten, führten die Forscher Experimente mit 6 Zelllinien durch, darunter 2 mit hoher RET-Expression (BT474, MB361), 2 mit normaler RET-Expression (MCF7, CAMA1) und 2 mit niedriger RET-Expression (T47D, ZR-75-1). IC50 zu Tamoxifen und Lenvatinib allein wurde für jede Zelllinie bestimmt, gefolgt von einer Kombinationstherapie mit 3 verschiedenen Dosen für jedes Medikament. Die Zellapoptose und -proliferation wurde unter Verwendung von Caspase 3/7- bzw. MTT-Assays gemessen. Vorläufige Experimente zeigten, dass Lenvatinib in ER-positiven Brustkrebszelllinien aktiv ist, unabhängig von der Höhe der RET-Expression. Lenvatinib wirkte bei allen 6 getesteten ER-positiven Brustkrebszelllinien mindestens additiv mit Tamoxifen, wobei die Kombination bei den Zelllinien BT474, CAMA1 und T47D zu einer Zellabtötung von ≥50 % im Vergleich zu Tamoxifen als Monotherapie führte. Diese präklinischen Beobachtungen deuten auf die potenzielle Rolle von Lenvatinib in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei der Behandlung von ER-positivem Brustkrebs hin.

Die Zellen wurden auf 96-Well-Platten ausgesät und nach 24 Stunden wurden die Zellen gleichzeitig mit Tamoxifen und Lenvatinib in unterschiedlichen Dosen (0, 1 oder 5 µM Tamoxifen, 0, 5, 10 µM Lenvatinib) behandelt und 72 Stunden inkubiert. Die Zelllebensfähigkeit wurde unter Verwendung des CCK-8-Assays bewertet.

B. Vorläufige Beobachtung der klinischen Aktivität von Lenvatinib als Monotherapie bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs

Die Forscher stellten zuvor die Hypothese auf, dass die Kombination eines RET-Hemmers wie Lenvatinib mit einer endokrinen Therapie die Anti-Tumor-Wirkung bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs potenzieren könnte. Die Prüfärzte haben kürzlich eine Studie mit Lenvatinib + Letrozol als neoadjuvante Therapie bei Hormonrezeptor-positiven Brustkrebspatientinnen initiiert. Geeignete Patienten wurden zwei Wochen lang mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt, gefolgt von 12 Wochen Lenvatinib + Letrozol. Zwei Patienten wurden in die Studie aufgenommen, und die Prüfärzte beobachteten eine Tumorreduktion von 10–15 % im Ultraschall nach 2 Wochen Lenvatinib-Monotherapie. Um diese interessanten Beobachtungen zu bestätigen, beabsichtigen die Forscher, eine größere Kohorte von Patientinnen mit neu diagnostiziertem Brustkrebs im Frühstadium, die auf eine endgültige Brustkrebsoperation warten, mit einer etwa 2-wöchigen Lenvatinib-Monotherapie unter Verwendung eines Fensters der Gelegenheit zu behandeln und den Tumor zu bewerten Reaktion auf Ultraschall und histologische Veränderungen aus Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung. Dieses Design wird es den Forschern ermöglichen, die Zielpopulation für eine schnelle Rekrutierung zu erweitern, um ein schnelles Signal zur biologischen Aktivität von Lenvatinib bei menschlichem Brustkrebs in vivo zu erhalten.