TNF-inhibitor, mint immunellenőrzőpont-gátló az előrehaladott MELanoma esetén (TICIMEL)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt áttétes és/vagy nem reszekálható melanomában szenvedő beteg (IIIc-IV. stádium, M1a-c az AJCC 2009 szerint), beleértve a nyálkahártya melanomát, aktív koponyán belüli betegség jele nélkül.
2. Az alanyok a BRAFV600 mutációs státuszától függetlenül szerepelnek. A BRAFV600 mutációs állapotát dokumentálni kell.
3. Mérhető betegség RECIST-enként 1.1
4. Életkor ≥18 év és ≤70 év a tanulmányba való belépés időpontjában.
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1.
6. A várható élettartam legalább 3 hónap.
7. A páciens képes részt venni a vizsgálatban, és hajlandó tájékozott beleegyezését adni a vizsgálattal kapcsolatos eljárások elvégzése előtt, és be kell tartania a vizsgálati protokollt.

8. A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak, és azokat a kezelés megkezdése előtt meg kell szerezni:

   Fehérvérszám (WBC) ≥ 2000/μL Neutrophil ≥ 1500/μL Thrombocyta ≥ 100 x103/μL Hemoglobin > 9,0 g/dl

   A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet használja):

   Női CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg-ban x 0,85/72 x szérum kreatininszint mg/dl-ben Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg-ban x 1,00/72 x szérum kreatininszint mg/dl-ben AST/ALT ≤ 3 x ULN (kivéve a májmetasztázisban szenvedő alanyokat, akiknél az AST/ALT ≤ 5 x ULN lehet) Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin szintje < 3,0 mg/dl lehet)

9. Megfelelő szív- és légzésfunkciók, mint a New York Heart Association (NYHA) 1. osztálya és SaO2 > 90%.
10. A betegnek naivnak kell lennie a lokálisan előrehaladott és/vagy áttétes betegség szisztémás kezelésében (azaz előrehaladott betegség esetén nem részesült szisztémás rákellenes kezelésben; IIIc és IV stádium). A korábbi adjuváns kezelések (beleértve az interferon α-t és az ipilimumabot is) megengedettek, ha azt legalább 12 héttel a kezelés megkezdése előtt befejezték, és az összes kapcsolódó nemkívánatos esemény visszatért a kiindulási értékre vagy stabilizálódott.
11. A korábbi sugárkezelést vagy sugársebészeti beavatkozást legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell fejezni.
12. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) két megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében 23 hétig (30 napig plusz a nivolumab/ipilimumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
13. A fogamzóképes nőknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység).
14. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak két fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, köztük legalább egy olyan módszert, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1% a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 31 hétig. A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek), valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást.
15. Minden olyan pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot hiánya, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak való megfelelést és a kezelés abbahagyása utáni nyomon követést.
16. Francia társadalombiztosítási szervezethez kötött beteg.
17. A betegnek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adnia bármilyen vizsgálati specifikus eljárás előtt.

Kizárási kritériumok:

1. A beteg terhes vagy szoptat.
2. Uveális melanoma.
3. Aktív és/vagy tünetekkel járó intrakraniális metasztázis (beleértve a melanomás agyhártyagyulladást is). Az intracranialis metasztázisban szenvedő betegek jogosultak lehetnek, ha az összes ismert elváltozást sztereotaxiás sugárterápiával vagy műtéttel vagy mindkettővel kezelték, ÉS a kezelést követő ≥ 4 hétig és 28 napon belül nem volt mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a betegség progressziójára a központi idegrendszerben. a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
4. B-RAF vagy MEK gátlókkal végzett korábbi kezelés a kezelés megkezdése előtt 12 héten belül.
5. A vizsgálatban szereplő gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység.
6. Bármilyen állapot, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalensnél nagyobb mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
7. Klinikailag jelentős szívműködési zavar, beleértve a veleszületett, családi és genetikai eredetű szívelégtelenségeket, jelenlegi instabil anginát, NYHA 2-es és magasabb osztályú, jelenlegi tüneti pangásos szívelégtelenséget, jelenlegi, kontrollálatlan magas vérnyomást ≥ 3. fokozat; A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a normál intézményi alsó határa alatt (LLN) vagy 50% alatt van, attól függően, hogy melyik az alacsonyabb.
8. a melanómától eltérő aktív rosszindulatú daganatban szenvedő beteg, vagy az elmúlt 3 évben korábban előfordult; kivéve a reszekált bazálissejtes karcinómában vagy reszekált orsósejtes karcinómában, a méhnyak in situ reszekált karcinómájában és az emlő in situ reszekált karcinómájában.
9. A kórelőzményben kezeletlen tuberkulózis és/vagy pozitív quantiferon teszt korábbi tuberkulózis profilaktikus kezelés nélkül, vagy kezeletlen mycobacterium tuberculosis aktív fertőzés. Tünetmentes (beleértve a radiológiai tüneteket is) mycobacterium tuberculosis fertőzésben szenvedő betegek felvétele 4 hetes megfelelő antibiotikum-kezelés után lehetséges.
10. Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a szklerózis multiplexet, az optikai nevritist és a demyelinizáló neuropátiát. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
11. Pozitív teszt a hepatitis B vírus felületi antigénjére (HBV sAg) vagy hepatitis C vírusra (HCV ribonukleinsav vagy HCV antitest), ami akut vagy krónikus fertőzésre utal.
12. Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív a teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
13. Vakcinázás bármely élő, legyengített hagyományos vakcinával a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 3 hónapon belül.
14. Bármilyen jelenlegi súlyos vagy ellenőrizetlen betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést.
15. Kísérleti molekulával és/vagy eljárással egy másik vizsgálatba bevont páciens.
16. Nem hajlandó vagy képtelen írásos beleegyezést adni.
17. Bármilyen pszichológiai, családi, földrajzi vagy szociális helyzet a vizsgáló megítélése szerint, amely potenciálisan megakadályozza a kezelés és a vizsgálati protokoll megfelelőségét.
18. Az a beteg, aki közigazgatási vagy jogi határozattal elvesztette szabadságát, vagy aki gondnokság alatt áll.