Inibitore del TNF come inibitore del checkpoint immunitario per il MELanoma avanzato (TICIMEL)

Criterio di inclusione:

1. Paziente con melanoma metastatico e/o non resecabile istologicamente provato (stadio IIIc-IV, M1a-c secondo AJCC 2009), incluso il melanoma della mucosa, senza evidenza di malattia intracranica attiva.
2. I soggetti sono inclusi indipendentemente dallo stato della mutazione BRAFV600. Lo stato della mutazione BRAFV600 deve essere documentato.
3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
4. Età ≥18 anni e ≤70 anni al momento dell'ingresso nello studio.
5. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
7. - Paziente in grado di partecipare e disposto a fornire il consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio e a rispettare il protocollo dello studio.

8. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti prima dell'inizio del trattamento:

   Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2000/μL Neutrofili ≥ 1500/μL Piastrine ≥ 100 x103/μL Emoglobina > 9,0 g/dL

   Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

   CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 / 72 x creatinina sierica in mg/dL CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 / 72 x creatinina sierica in mg/dL AST/ALT ≤ 3 x ULN (eccetto soggetti con metastasi epatiche, che possono avere AST/ALT ≤ 5 x ULN) Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (eccetto soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

9. Adeguate funzioni cardiache e respiratorie definite come New York Heart Association (NYHA) classe 1 e SaO2 > 90%.
10. Il paziente deve essere naïve al trattamento sistemico per la malattia localmente avanzata e/o metastatica (ovvero, nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per la malattia avanzata; stadio IIIc e IV). Le precedenti terapie adiuvanti (inclusi interferone α e ipilimumab) sono consentite se sono state completate almeno 12 settimane prima dell'inizio del trattamento e tutti gli eventi avversi correlati sono tornati al basale o si sono stabilizzati.
11. La precedente radioterapia o radiochirurgia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare due metodi contraccettivi appropriati per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché Nivolumab/Ipilimumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
14. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare due metodi contraccettivi, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.
15. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacoli il rispetto del protocollo dello studio e il follow-up dopo il programma di interruzione del trattamento.
16. Paziente affiliato a un'assicurazione sanitaria sociale in Francia.
17. Il paziente deve fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Paziente incinta o che allatta.
2. Melanoma uveale.
3. Metastasi intracraniche attive e/o sintomatiche (inclusa meningite melanomatosa). I pazienti con metastasi intracraniche possono essere idonei se tutte le lesioni note sono state trattate con radioterapia stereotassica o chirurgia o entrambe E non vi è stata evidenza di risonanza magnetica (MRI) di progressione della malattia nel sistema nervoso centrale per ≥ 4 settimane dopo il trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio.
4. Precedente trattamento con inibitori B-RAF o MEK entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento.
5. Ipersensibilità ai farmaci dello studio.
6. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
7. Disfunzione cardiaca clinicamente significativa incluse patologie cardiache congenite, familiari e genetiche, angina instabile in atto, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica in atto di classe NYHA 2 e superiore, ipertensione non controllata in atto ≥ grado 3; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore istituzionale della norma (LLN) o inferiore al 50%, a seconda di quale dei due è inferiore.
8. Paziente con tumore maligno attivo diverso dal melanoma o una storia precedente negli ultimi 3 anni; ad eccezione dei pazienti con carcinoma a cellule basali resecato o carcinoma a cellule fusiformi resecato, carcinoma resecato in situ della cervice e carcinoma resecato in situ della mammella.
9. Storia di tubercolosi non trattata e/o test quantiferon positivo senza precedente trattamento profilattico della tubercolosi o infezione attiva non trattata da Mycobacterium tuberculosis. Per i pazienti con infezione asintomatica (compresi i sintomi radiologici) da Mycobacterium tuberculosis, l'inclusione può essere possibile dopo 4 settimane di adeguato trattamento antibiotico.
10. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, inclusa ma non limitata a sclerosi multipla, nevrite ottica e neuropatia demielinizzante. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
11. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o del virus dell'epatite C (acido ribonucleico dell'HCV o anticorpo dell'HCV) che indica un'infezione acuta o cronica.
12. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
13. Vaccinazione con qualsiasi vaccino convenzionale vivo attenuato nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
14. Qualsiasi malattia attuale grave o non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva.
15. Paziente incluso in un altro studio con una molecola e/o procedura sperimentale.
16. Riluttanza o incapacità di fornire il consenso informato scritto.
17. Qualsiasi situazione psicologica, familiare, geografica o sociale, secondo il giudizio dello sperimentatore, che potenzialmente impedisce la conformità del trattamento e del protocollo di studio.
18. Paziente che ha perso la propria libertà per sentenza amministrativa o giudiziaria o che è sotto tutela.