Ipilumumab és nivolumab hipofrakcionált sugárterápiával vagy anélkül metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél (RadVax)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt metasztatikus melanoma.
• Legyen legalább két mérhető léziója (beleértve az indexelváltozást is) a RECIST v1.1 irányelvei szerint.
• 1 cm és 7 cm közötti indexű elváltozással rendelkezik, amely alkalmas HFRT sugárterápiára a kezelő sugáronkológus döntése szerint
• Képes elviselni a HFRT-t (pl. feküdjön le, és tartsa a pozíciót a kezeléshez)
• Képes aláírt, írásos beleegyező nyilatkozatot adni, és életkora 18 év feletti az aláíráskor
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• A korábbi rákkezelések káros hatásaiból való felépülés, amely az alopecia kivételével az NCI CTCAE v5 1. fokozatú vagy annál jobb állapotba rendeződött. A PI jóváhagyásával olyan irreverzibilis toxicitású alanyok is bevonhatók, akiknél a nivolumab és az ipilimumab nem súlyosbítja a tüneteket (pl. halláskárosodás, neuropátia).
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lenniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt két hétig, míg a vizsgálat alatt az utolsó adag után 120 napig tanulmányi gyógyszeres kezelés. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A nem sterilizált férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig. A fogamzásgátlás elfogadható formái közé tartozik az óvszer, a rekeszizom, a nyaksapka, az intrauterin eszköz (IUD), a sebészeti sterilitás (petevezeték elkötése vagy egy vazektómián átesett partner) vagy az orális fogamzásgátlók, VAGY az alanynak bele kell egyeznie, hogy teljesen tartózkodik heteroszexuális érintkezés. Az absztinencia csak a ciklus bizonyos szakaszaiban, például az ovuláció napjaiban, az ovuláció után és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• Megfelelő szervműködés bizonyítása; minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a beleegyezés dátumától számított 21 napon belül.
• Fehérvérsejt >= 2500 sejt/ul
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL
• Vérlemezkék >=100 000/mcL
• Hemoglobin >=9 g/dl
• Szérum kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható a kreatinin vagy a CrCl helyett) <=1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY >=60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek ( A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.)
• Szérum összbilirubin <= 1,5 X ULN VAGY
• Közvetlen bilirubin <= ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 ULN
• AST (SGOT) és ALT (SGPT) <= 2,5 X ULN VAGY <= 5 X ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél

Kizárási kritériumok:

• Sürgős helyi terápiát igénylő központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok; karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő betegek kizártak. Ha az agyi metasztázisok klinikai gyanúja merül fel, agyi MRI-t kell végezni.
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha egy követési időszakban, vagy a vizsgálat megfigyeléses vagy nem beavatkozási jellegű.
• Előzetes terápia anti-PD-1 (beleértve a nivolumabot), anti-PD-L1, anti-PDL2 vagy anti-CTLA4 (beleértve az ipilimumabot is) szerekkel, interferonnal, HD IL-2-vel vagy bármely más antitesttel vagy gyógyszerrel, amely kifejezetten a T-t célozza meg. sejtko-stimuláció vagy ellenőrzőpont útvonalak. Előzetes adjuváns PD-1 blokád (de nem előzetes adjuváns CTLA-4 blokád) megengedett.
• Egyidejű kezelés bármely rákellenes szerrel, beleértve a kemoterápiát, az immunterápiát vagy a biológiai terápiát.
• Kezelés bármely más vizsgálati szerrel a nivolumab/ipilimumab első adagját megelőző 4 héten belül.
• Korábbi kemoterápia, célzott kis molekulájú terápia vagy egyéb rákellenes terápia a nivolumab/ipilimumab első adagját megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

• Nivolumabbal, ipilimumabbal, monoklonális antitestekkel vagy immunglobulin G-vel szembeni ismert túlérzékenység.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) a nivolumab/ipilimumab első adagját megelőző 28 napon belül, vagy a korábbi műtét után még lábadozik
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a nivolumab/ipilimumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális, helyi és inhalációs kortikoszteroidokat, a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű fiziológiás dózist meg nem haladó szisztémás kortikoszteroidokat vagy az átmenetileg alkalmazott szteroidokat kontrasztanyag allergia szabályozására radiográfiás vizsgálatokhoz.
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség (beleértve a gyulladásos bélbetegséget, a divertikulitist, a divertikulózis kivételével, a cöliákiát, az irritábilis bélbetegséget, a Wegner-szindrómát, a Hashimoto-szindrómát) az elmúlt évben. A vitiligo, alopecia, Grave-kór vagy pikkelysömörben szenvedő, szisztémás kezelést nem igénylő alanyok (az elmúlt egy éven belül) nincsenek kizárva. Nem zárják ki azokat a hypothyreosisban szenvedő betegeket, akik az elmúlt 3 hónapban stabil pajzsmirigypótló kezelésben részesültek.
• Primer immunhiány vagy tuberkulózis a kórtörténetben.
• Ismert valódi pozitív eredmények a HIV vagy az ismert aktív hepatitis B esetében (pl. HBsAg reaktív) vagy Hepatitis C (pl. HCV RNS [kvalitatív] kimutatható) az orvosi dokumentáció áttekintése alapján.
• Élő, legyengített vakcina beérkezése a nivolumab/ipilimumab első adagját megelőző 28 napon belül. (MEGJEGYZÉS: az alanyok, ha beiratkoztak, nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt vagy mindkét gyógyszer utolsó adagja után 180 napig)
• A hipofrakcionált sugárzás klinikai ellenjavallata a vizsgáló által meghatározottak szerint (pl. aktív szisztémás szklerózis, aktív gyulladásos bélbetegség, ha a bél sugárzónában van).
• Korábbi sugárterápia, amely kizárja a javasolt HFRT-kezelést vagy bármilyen sugárkezelést a nivolumab/ipilimumab első adagját követő 28 napon belül.
• A vizsgálatban való részvétel alatt terhes, szoptató vagy teherbe esni szándékozó nőstények.
• Kontrollálatlan intercurrent betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, jelenlegi tüdőgyulladást, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, kontrollálatlan magas vérnyomást, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, intersticiális tüdőbetegséget vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a megfelelést tanulmányi kötelezettséggel jár, vagy veszélyezteti a vizsgálati alany írásbeli, tájékozott beleegyezését
• Egyéb aktív invazív rosszindulatú daganatok. Nem invazív rosszindulatú daganatok, például in situ méhnyakkarcinóma, nem melanomás bőrkarcinóma vagy in situ emlőrák, valamint egyéb invazív rosszindulatú daganatok, amelyek gyógyító szándékú kezelést követően remisszióban vannak, megengedettek.
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati készítmény értékelését vagy a vizsgálati alany biztonságosságának vagy vizsgálati eredményeinek értelmezését