Hőhullámok/hőhullámok kezelése posztmenopauzás nőknél (WARM-tanulmány)

Bevételi kritériumok:

Egy alany csak akkor vehet részt ebben a vizsgálatban, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

• 40 és 65 év közötti posztmenopauzás nők; a posztmenopauza meghatározása:

  i.Legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás* VAGY ii.Műtét után legalább 6 héttel kétoldali petefészek-eltávolítás† méheltávolítással vagy anélkül.

  *Megjegyzés: Bár az amenorrhoea időtartamát kezdetben az alany kórtörténete határozza meg a szűrési vizit alkalmával (1. látogatás), a menopauza állapotát a follikulus stimuláló hormon (FSH) >40 mIU/mL (SI: >40) szintjének kimutatásával kell megerősíteni. NE/L) és ösztradiol <35pg/ml (SI: <128pmol/L) a belépéskor. A Központi Laboratórium által biztosított szűrési jelentéseket gondosan át kell tekinteni a menopauza alkalmasságának megállapítása érdekében a 2. vizit értékelése előtt. Abban az esetben, ha az alany menopauzás állapotát egyértelműen megállapították (például az alany azt jelzi, hogy 10 éve amenorrhoeás), de az FSH és/vagy az ösztradiol szintje nem felel meg a menopauza utáni állapotnak, a vizsgálati alany alkalmasságát meg kell határozni megbeszélték a vizsgálati orvosi monitorral.

  †A műtéti úton menopauzában lévő nők esetében a 2. vizit felmérése előtt eltávolították a patológiai jelentés másolatát vagy az alany orvosának fejléces nyilatkozatát, amely mindkét petefészket dokumentálja, vagy a menopauza utáni állapot biokémiai bizonyítékára van szükség a fent leírtak szerint.

• Naponta legalább hét közepes vagy rendkívül súlyos hőhullám vagy éjszakai izzadási epizód átlagos gyakorisága, amely elegendő ahhoz, hogy a beteg kezelést kérjen (ezeket az epizódokat dokumentálni kell az alapidőszakban, és az alanynak legalább a tünetek gyakoriságát és súlyosságát rögzíteni kell nyolc nap, hogy jogosult legyen a véletlenszerű besorolásra). Ezt az átlagos gyakoriságot úgy számítják ki, hogy összeadják a mérsékelt, súlyos és rendkívül súlyos VMS események számát az alapidőszakban, és elosztják az ebben az időszakban eltöltött nem hiányzó napok számával, a nem hiányzó napok meghatározásával kapcsolatos részletekkel. a 6.3.1.
• BMI a 19-35 kg/m2 tartományban, beleértve.
• Az alany aláírt és keltezett írásos beleegyezését adta a vizsgálatba való felvétel előtt.
• Az alany képes megérteni és betartani a protokollkövetelményeket, az utasításokat és a protokollban meghatározott korlátozásokat.

Kizárási kritériumok:

Egy alany nem vehet részt ebben a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

• A vizsgáló a kórelőzmény, a fizikális vizsgálat vagy a szűrővizsgálatok eredményeként alkalmatlannak tartja a vizsgálati alanyt.

• Vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek használata, beleértve:

  i. Hormonterápia (ösztrogén vagy ösztrogén/progesztin kombináció vagy kapcsolódó termékek) az 1. látogatás értékelését megelőző következő időszakban:

• 4 hét a korábbi hüvelyi hormonkészítmények (gyűrűk, krémek, gélek) vagy transzdermális ösztrogén vagy ösztrogén/progesztin termékek esetén.
• 4 hét orális ösztradiol (pl. mikronizált ösztradiol) vagy SERM termékek (pl. raloxifen) esetén.
• 8 hét a korábbi orális konjugált (ló vagy szintetikus) ösztrogén vagy ösztrogén/progesztin termékek vagy korábbi intrauterin progesztin terápia esetén.
• 3 hónap a korábbi progesztin implantátumok vagy injektálható ösztrogén esetén.
• 6 hónap előzetes ösztrogén pellet terápia vagy injekciós progesztin esetén. ii. Feltételezett terápiák alkalmazása a VMS enyhítésére (pl. szelektív szerotonin-újrafelvétel-gátlók [SSRI-k], szerotonin-norepinefrin-újrafelvétel-gátlók [SNRI-k], klonidin, gabapentin, tibolon, metildopa és fitoösztrogének fekete cohosh és red clover3 belül nappal vagy 5 felezési idővel (amelyik hosszabb) az 1. látogatás értékelése előtt (megjegyzés: a felezési időket az SPM tartalmazza). Az 1. látogatáskor le kell állítani a nem gyógyszeres kezeléseket a VMS-ben, mint például az akupunktúrát és a biofeedback-et, valamint a VMS enyhítésére szolgáló egyéb kiegészítő vagy alternatív terápiákat (kivéve a fekete cohosh és a vörös lóhere esetében, amelyek meghatározott kimosást igényelnek).

iii.Súlycsökkentő gyógyszerek (pl. fentermin, szibutramin, orlisztát, rimonabant) alkalmazása a vizsgálati készítmény első adagját követő 3 hónapon belül. Az 1. látogatáskor le kell állítani az egyéb kiegészítő vagy alternatív terápiákat a testsúlycsökkentés érdekében. A listát lásd az SPM-ben.

iv. Pravasztatin [Pravachol/Lipostat], rosuvastatin [Crestor] vagy pitavastatin [Livalo] alkalmazása a vizsgálati készítmény első adagjának elmúlt 30 napjában vagy 5 felezési idejében (amelyik hosszabb) (megjegyzés: a felezési idők az SPM-ben kell megadni. Más sztatinok, például szimvasztatin [Zocor], atorvasztatin [Lipitor], fluvasztatin [Lescol], lovasztatin [Mevacor] alkalmazása megengedett).

v. Bupropion, orfenadrin [Norflex], ciklofoszfamid, efavirenz, ifoszfamid vagy metadon használata (mivel a GSK232802 gátolhatja a CYP2B6-ot), vagy paklitaxel, torsemid, amodiaquin, repaglinid, roziglitazon, roziglitazone, rosiglitacause használata a GSK232802 CYP2C8 gátlásának lehetősége) a vizsgálati készítmény első adagjának elmúlt 30 napján vagy 5 felezési idejében (amelyik hosszabb) (megjegyzés: a felezési időket az SPM tartalmazza).

Figyelem: A felírás okától függetlenül a fenti 2. kizárásban meghatározott gyógyszerek és terápiák használata tilos. A fentiekben kifejezetten nem kizárt antidepresszánsok, vérnyomáscsökkentők, lipidcsökkentő terápiák stb. egyidejű alkalmazása megengedett. Lásd az SPM-et a részletes listákért és a releváns felezési időkért.

- Vizsgálati gyógyszer alkalmazása az elmúlt 30 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati készítmény első adagja előtt.

• Méhbetegség vagy egészségügyi állapot, beleértve:
• A kétrétegű méhnyálkahártya vastagsága nagyobb, mint 5 mm a TVUS szerint, vagy a nem informatív TVUS-ban szenvedő nők esetében a SIS által meghatározott, 3 mm-nél nagyobb egyetlen rétegvastagság; mióma jelenléte, amely elfedi az endometrium TVUS általi értékelését;
• A méhrák története; méhnyálkahártya hiperplázia vagy rák bizonyítéka, amelyet szűrő endometrium biopsziával állapítottak meg. (Megjegyzés: ha az alanynak nincs elegendő szövete a diagnózishoz a szűréskor, de a kétrétegű méhnyálkahártya vastagsága TVUS szerint ≤5 mm vagy egyetlen falvastagság SIS szerint ≤3 mm, akkor is jogosult lehet a vizsgálatba való felvételre, ha teljesíti a fennmaradó inklúziót/ kizárási kritériumok);
• Bizonyíték endometriális polipra hiperplasztikus vagy rosszindulatú epitéliummal;
• Megmagyarázhatatlan vagy szokatlan endometriális vérzés; vagy méhműtét (a méheltávolítás kivételével*) az elmúlt 6 hónapban; *Megjegyzés: a méheltávolítást legalább 6 héttel az 1. vizit szűrése előtt el kell végezni. Lásd még az 1. felvételi kritériumot.
• Rendellenes nyaki Pap-kenet cervicalis diszplázia bizonyítékával, amely nagyobb vagy egyenlő, mint az alacsony fokozatú laphámsejtes intraepiteliális lézió (LSIL), vagy meghatározatlan jelentőségű atípusos laphámsejt (ASCUS) diagnózisa, amely HPV High Risk pozitív, vagy mirigyes léziók, beleértve, de nem kizárólagosan meghatározatlan jelentőségű atípusos mirigysejtek (AGUS), adenocarcinoma in situ (AIS) vagy rosszindulatú daganatok
• Mell- vagy petefészekrák anamnézisében. Bármilyen klinikailag jelentős lelet a mammográfián, amely emlőrák gyanúja miatt további klinikai vizsgálatot igényelne az emlőrák kizárása érdekében (megjegyzés: az ultrahanggal igazolt egyszerű ciszták megengedettek).

Megjegyzés: Szűrő mammográfiára van szükség, kivéve, ha az alanynál végeztek mammográfiát az elmúlt 12 hónapban. Ha a helyi mammográfiás vagy orvosi kezelési irányelvek korlátozzák a mammográfiás vizsgálatok elvégzésének gyakoriságát, vagy életkori korlátozásokat írnak elő a mammográfia használatára vonatkozóan, így előfordulhat, hogy az alany nem vehet részt a vizsgálathoz szükséges mammográfiás szűrővizsgálaton, akkor ezeket az alanyokat nem szabad beiratkozni. a dolgozószobában. Lásd a 6.2.7. szakaszt.

- Szív- és érrendszeri állapotok, beleértve: i. A szisztolés vérnyomás (BP) a 80–150 Hgmm tartományon kívül, a diasztolés vérnyomás az 50–90 Hgmm tartományon kívül és/vagy a pulzusszám a 40–100 Hgmm tartományon kívül esik. Enyhe vagy közepesen súlyos hipertóniában szenvedő, stabil vérnyomáscsökkentő kezeléssel kontrollált alanyok felvétele lehetséges, ha megfelelnek a felvételi/kizárási kritériumoknak.

ii. Bármilyen klinikai jelentőségű tünetmentes vagy tünetmentes aritmia. iii. A 12 elvezetéses EKG szűrésen azonosított bármely klinikailag jelentős eltérés. A QTc-megnyúlásban szenvedő alanyok (QTc-intervallum >450 msec) kizárásra kerülnek.

iv. Dokumentált anamnézisében (az elmúlt egy éven belül) szerepel szívinfarktus, angina, vagy koszorúér bypass műtéten és/vagy perkután transzluminális coronaria angioplasztikán (PTCA) esett át.

v. Vénás vagy artériás thromboemboliás betegség (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia, stroke), ismert koagulopátia vagy kóros véralvadási faktorok anamnézisében; megnövekedett trombotikus kockázat, amit a szűrés során értékelt pozitív APC rezisztencia (APCR) bizonyít.

- Dokumentált anamnézisében hepatobiliaris betegség vagy májenzim-emelkedés szerepel, beleértve a következők bármelyikét: i.ALT vagy direkt (konjugált) bilirubin értékek 1,5-szer magasabbak, mint a szűréskori ULN.

ii. Éhgyomri trigliceridek >400 mg/dl (SI: >4,52 mmol/L) a szűréskor. Ha egy alany lipidcsökkentő terápiában részesül, akkor a szűrés előtt legalább 1 hónapig stabil dózisban kell lennie.

• Rendellenes pajzsmirigyfunkciós tesztje van, amelyet TSH-val értékeltek a szűréskor (TSH <0,1 uU/mL vagy >10 uU/mL [SI: <0,1 mU/L vagy >10 mU/L]).

Megjegyzés: Ha a TSH enyhén a tartományon kívül esik a szűréskor (TSH < 15E/ml), az alany dózisát módosítani lehet (ha már exogén terápiában részesül), vagy az alany kezelőorvosa által megfelelőnek ítélt terápiát kezdeményezhet, majd 3 -4 hetes időszak a megfelelő kiegyensúlyozás érdekében. A TSH alkalmassági okokból a stabilizációs időszak lejárta után újra megvizsgálható. Az alanynak nem szabad továbbhaladnia a következő V2-értékeléseken mindaddig, amíg az újbóli vizsgálat azt nem mutatja, hogy a TSH az elfogadható protokollban meghatározott határokon belül van. Azoknál az alanyoknál, akiknél a TSH szintje <0,1 U/ml, módosítani kell az adagot, ha a szabad T4 a normál tartományban van, és exogén tiroxin terápiát kapnak.

• Korábbi betegsége vagy jelenlegi egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja a hatásossági vagy biztonságossági adatok értelmezését, vagy amely egyébként ellenjavallt egy új kémiai entitással végzett klinikai vizsgálatban való részvételt. Ezek a betegségek közé tartoznak többek között a szív- és érrendszeri betegségek, rosszindulatú daganatok*, komplex petefészek-patológia, májbetegség, vesebetegség, hematológiai betegség, neurológiai betegség vagy endokrin betegség. Cukorbetegségben szenvedő alany akkor szerepelhet, ha a cukorbetegsége jól kontrollált (azaz a HbA1c szintje 8%-nál kevesebb a szűréskor).

  *Megjegyzés: Bármilyen rosszindulatú daganat anamnézisében az elmúlt 5 évben kizárt, kivéve a bazális sejtes (kivéve, ha az előző 2 éven belüli) vagy a laphám (kivéve, ha az előző egy éven belüli) bőrrákot. Azok az alanyok, akiknél korábban rosszindulatú daganatos betegségben szenvedtek, és akiknél nem volt betegségre utaló jel az elmúlt 5 évben, részt vehetnek. Vegye figyelembe, hogy ez az időkeret nem vonatkozik a fenti 4. és 5. kizárásban meghatározott méh-, mell- és petefészekrákokra.

• Alkohollal vagy szerrel való visszaélés vagy függőség a kórtörténetben a szűrést megelőző 12 hónapban, a vizsgáló megállapítása szerint.
• Pozitív eredmények a hepatitis B felszíni antigénre vagy a hepatitis C antitestekre, a szűrés során értékelve 1. látogatás. Ismert HIV kórtörténet.
• 500 ml-t meghaladó véradás a szűrést megelőző 56 napon belül.
• A vizsgálati készítmény vagy az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerekkel (pl. raloxifen) szembeni allergia anamnézisében vagy jelenléte, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a felelős orvos véleménye szerint ellenjavallt a részvételüknek.