Behandeling van opvliegers/opvliegers bij postmenopauzale vrouwen (WARM-onderzoek)

Inclusiecriteria:

Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

• Postmenopauzale vrouwen van 40 tot 65 jaar oud; postmenopauzaal gedefinieerd als:

  i.Amenorroe gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden* OF ii.Ten minste 6 weken postoperatieve bilaterale ovariëctomie† met of zonder hysterectomie.

  *Opmerking: hoewel de duur van amenorroe in eerste instantie wordt bepaald door de voorgeschiedenis van de patiënt ten tijde van het screeningsbezoek (Bezoek 1), moet de menopauzestatus worden bevestigd door aantoonbare niveaus van follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 mIE/ml (SI: >40 IU/L) en oestradiol <35 pg/ml (SI: <128 pmol/L) bij binnenkomst. Screeningsrapporten die door het Centraal Laboratorium worden verstrekt, moeten zorgvuldig worden beoordeeld om te bepalen of men in aanmerking komt voor de menopauze, voordat visit 2-beoordelingen worden uitgevoerd. In het geval dat de menopauzestatus van een proefpersoon duidelijk is vastgesteld (de proefpersoon geeft bijvoorbeeld aan dat ze al 10 jaar amenorroe is), maar FSH- en/of oestradiolspiegels zijn niet consistent met een postmenopauzale aandoening, moet worden bepaald of de proefpersoon in aanmerking komt besproken met de medische onderzoeksmonitor.

  †Voor vrouwen die chirurgisch in de menopauze zijn, is een kopie van het pathologierapport of een verklaring op briefpapier van de arts van de proefpersoon die beide eierstokken documenteert, verwijderd of is biochemisch bewijs van postmenopauzale status zoals hierboven vermeld vereist voordat Bezoek 2-beoordelingen worden uitgevoerd.

• Een minimale gemiddelde frequentie van zeven dagelijkse matige tot extreem ernstige opvliegers of episoden van nachtelijk zweten is voldoende om de patiënt ertoe te brengen een behandeling te zoeken (deze episodes moeten tijdens de basislijnperiode worden gedocumenteerd en de patiënt moet de frequentie en ernst van de symptomen voor een minimum hebben geregistreerd). van acht dagen om in aanmerking te komen voor randomisatie). Deze gemiddelde frequentie wordt berekend door het aantal matige, ernstige en extreem ernstige VMS-gebeurtenissen tijdens de basislijnperiode op te tellen en te delen door het totale aantal niet-ontbrekende dagen gedurende deze periode, met details met betrekking tot de definitie van niet-ontbrekende dagen beschreven in paragraaf 6.3.1.
• BMI binnen het bereik van 19 tot en met 35 kg/m2.
• De proefpersoon heeft vóór toelating tot het onderzoek een ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.
• De proefpersoon is in staat de protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

• De onderzoeker acht de proefpersoon ongeschikt voor het onderzoek als gevolg van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek of screeningtests.

• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, waaronder:

  i.Hormoontherapie (oestrogeen of oestrogeen/progestageencombinatie of verwante producten) binnen de volgende periode voorafgaand aan de uitvoering van Bezoek 1-beoordelingen:

• 4 weken voor eerdere vaginale hormonale producten (ringen, crèmes, gels) of transdermale oestrogeen- of oestrogeen-/progestageenproducten.
• 4 weken voor oraal oestradiol (bijv. Gemicroniseerd oestradiol) of SERM-producten (bijv. Raloxifeen).
• 8 weken voor eerder oraal geconjugeerd (paarden of synthetisch) oestrogeen of oestrogeen/progestageenproducten of voor eerdere intra-uteriene progestageentherapie.
• 3 maanden voor eerdere progestageenimplantaten of injecteerbaar oestrogeen.
• 6 maanden voor eerdere therapie met oestrogeenpellets of injecteerbaar progestageen. ii.Gebruik van vermeende therapieën voor VMS-verlichting (bijv. selectieve serotonineheropnameremmers [SSRI's], serotonine-noradrenalineheropnameremmers [SNRI's], clonidine, gabapentine, tibolon, methyldopa en de fyto-oestrogenen zwarte cohosh en rode klaver) in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan het uitvoeren van Bezoek 1-beoordelingen (opmerking: halfwaardetijden worden vermeld in de SPM). Het gebruik van niet-medicamenteuze behandelingen voor VMS, zoals acupunctuur en biofeedback, en andere aanvullende of alternatieve therapieën voor VMS-verlichting (met uitzondering van zilverkaars en rode klaver waarvoor een gespecificeerde wash-out vereist is die eerder is vermeld) moet worden stopgezet bij bezoek 1.

iii.Gebruik van geneesmiddelen voor gewichtsverlies (bijv. fentermine, sibutramine, orlistat, rimonabant) binnen 3 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksproduct. Andere complementaire of alternatieve therapieën voor gewichtsvermindering moeten worden stopgezet bij bezoek 1. Zie SPM voor lijst.

iv.Gebruik van pravastatine [Pravachol/Lipostat], rosuvastatine [Crestor] of pitavastatine [Livalo] in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) van de eerste dosis van het onderzoeksproduct (let op: halfwaardetijden zullen worden verstrekt in de SPM. Gebruik van andere statines, bijvoorbeeld simvastatine [Zocor], atorvastatine [Lipitor], fluvastatine [Lescol], lovastatine [Mevacor] is toegestaan).

v.Gebruik van bupropion, orfenadrine [Norflex], cyclofosfamide, efavirenz, ifosfamide of methadon (vanwege de mogelijkheid dat GSK232802 CYP2B6 remt), of gebruik van paclitaxel, torsemide, amodiaquine, repaglinide, rosiglitazon of pioglitazon (vanwege de potentieel voor GSK232802 om CYP2C8 te remmen) binnen de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) van de eerste dosis van het onderzoeksproduct (opmerking: halfwaardetijden worden vermeld in de SPM).

Let op: Ongeacht de reden voor het voorschrijven, is het gebruik van de medicijnen en therapieën die zijn gedefinieerd in Uitsluiting 2 hierboven, verboden. Gelijktijdige toediening van antidepressiva, antihypertensiva, lipidenverlagende therapieën enz. die hierboven niet specifiek zijn uitgesloten, is toegestaan. Zie SPM voor gedetailleerde lijsten en relevante halfwaardetijden.

- Gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Baarmoederziekte of medische aandoening, waaronder:
• Dubbellaagse endometriumdikte van meer dan 5 mm zoals bepaald door TVUS, of voor vrouwen met een niet-informatieve TVUS, een enkele laagdikte van meer dan 3 mm bepaald door SIS; aanwezigheid van vleesbomen die evaluatie van endometrium door TVUS verdoezelen;
• Geschiedenis van baarmoederkanker; bewijs van endometriumhyperplasie of kanker zoals beoordeeld door een screeningsendometriumbiopsie. (Opmerking: als een proefpersoon onvoldoende weefsel heeft voor diagnose bij screening, maar de dubbellaagse endometriumdikte volgens TVUS ≤ 5 mm is of de enkele wanddikte volgens SIS ≤ 3 mm is, kan ze nog steeds in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek als ze voldoet aan de resterende opname/ uitsluitingscriteria);
• Bewijs van een endometriumpoliep met hyperplastisch of kwaadaardig epitheel;
• onverklaarbare of ongewone endometriumbloeding; of baarmoederoperatie (anders dan hysterectomie*) in de afgelopen 6 maanden; *Let op: hysterectomie moet minimaal 6 weken voorafgaand aan screeningsbezoek 1 zijn uitgevoerd. Zie ook Inclusiecriterium 1.
• Abnormaal uitstrijkje van de baarmoederhals met bewijs van cervicale dysplasie groter dan of gelijk aan laaggradige squameuze intra-epitheliale laesie (LSIL) of met een diagnose van atypische plaveiselcellen van onbepaalde significantie (ASCUS) die HPV High Risk-positief is, of glandulaire laesies inclusief maar niet beperkt tot atypische glandulaire cellen van onbepaalde betekenis (AGUS), adenocarcinoma in situ (AIS) of maligniteit
• Geschiedenis van borst- of eierstokkanker. Alle klinisch significante bevindingen op mammografie die verdacht zijn van borstmaligniteit waarvoor aanvullende klinische tests nodig zijn om borstkanker uit te sluiten (let op: eenvoudige cysten bevestigd door echografie zijn toegestaan).

Opmerking: een screeningsmammogram is vereist, tenzij de proefpersoon in de afgelopen 12 maanden een mammogram heeft ondergaan. Als lokale mammografie of richtlijnen voor medische behandeling de frequentie beperken waarmee mammografieën kunnen worden uitgevoerd, of leeftijdsbeperkingen opleggen aan het gebruik van mammografie, zodat een proefpersoon mogelijk niet in staat is om het voor het onderzoek vereiste screeningsmammogram te ondergaan, dan mogen deze proefpersonen niet worden ingeschreven in de studie. Zie paragraaf 6.2.7.

- Cardiovasculaire aandoeningen waaronder: i. Systolische bloeddruk (BP) buiten het bereik van 80 tot 150 mmHg, diastolische bloeddruk buiten het bereik van 50 tot 90 mmHg en/of hartslag buiten het bereik van 40 tot 100 bpm. Proefpersonen met milde tot matige hypertensie die onder controle zijn met een stabiel antihypertensieregime kunnen worden ingeschreven als ze voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria.

ii. Symptomatische of asymptomatische aritmie van enige klinische betekenis. iii. Elke klinisch significante afwijking die wordt vastgesteld op het 12-leads ECG. Proefpersonen met QTc-verlenging (QTc-interval >450 msec) worden uitgesloten.

iv. Heeft een gedocumenteerde voorgeschiedenis (in het afgelopen jaar) van een myocardinfarct, angina, of heeft een coronaire bypassoperatie en/of percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) ondergaan.

v. Voorgeschiedenis van veneuze of arteriële trombo-embolische ziekte (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie, beroerte), voorgeschiedenis van bekende coagulopathie of abnormale stollingsfactoren; verhoogd trombotisch risico zoals blijkt uit positieve APC-resistentie (APCR) geëvalueerd bij screening.

- Heeft een gedocumenteerde voorgeschiedenis van lever- en galaandoeningen of verhoogde leverenzymen, waaronder een van de volgende: i.ALT of directe (geconjugeerde) bilirubinewaarden 1,5 maal hoger dan de ULN bij screening.

ii.Nuchtere triglyceriden >400 mg/dl (SI: >4,52 mmol/l) bij screening. Als een proefpersoon een lipidenverlagende therapie krijgt, moet ze gedurende ten minste 1 maand vóór de screening een stabiele dosis hebben.

• Heeft een abnormale schildklierfunctietest beoordeeld door TSH bij screening (TSH <0.1uU/mL of >10uU/mL [SI: <0.1mU/L of >10mU/L]).

Opmerking: Als de TSH bij de screening iets buiten het bereik ligt (TSH < 15 E/ml), kan de dosis van de proefpersoon worden aangepast (als hij al exogene therapie krijgt) of kan de behandeling worden gestart zoals passend geacht door de arts van de proefpersoon, gevolgd door een 3 Periode van -4 weken om voldoende equilibratie mogelijk te maken. De TSH kan vervolgens opnieuw worden getest om in aanmerking te komen nadat deze stabilisatieperiode is voltooid. De proefpersoon mag geen vooruitgang boeken door de daaropvolgende V2-beoordelingen totdat een nieuwe test aantoont dat de TSH binnen aanvaardbare, in het protocol gedefinieerde limieten ligt. Proefpersonen met onderdrukte niveaus van TSH, <0,1 E/ml, kunnen een dosisaanpassing ondergaan als de vrije T4 binnen het normale bereik ligt en ze exogene thyroxinetherapie krijgen.

• Heeft een eerdere ziekte of een huidige medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de interpretatie van werkzaamheids- of veiligheidsgegevens kan beïnvloeden of die anderszins een contra-indicatie vormt voor deelname aan een klinische studie met een nieuwe chemische entiteit. Deze ziekten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hart- en vaatziekten, maligniteit*, complexe eierstokpathologie, leverziekte, nierziekte, hematologische ziekte, neurologische ziekte of endocriene ziekte. Een proefpersoon met diabetes kan worden opgenomen als haar diabetes goed onder controle is (d.w.z. HbA1c-niveau is minder dan 8% bij screening).

  *Opmerking: Elke voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar is uitgesloten, met uitzondering van basaalcelcarcinoom (uitgesloten indien binnen de voorgaande 2 jaar) of plaveiselcelcarcinoom (uitgesloten indien binnen het voorgaande jaar). Personen met een eerdere maligniteit die gedurende ten minste de afgelopen 5 jaar geen tekenen van ziekte hebben gehad, komen in aanmerking. Merk op dat dit tijdsbestek niet van toepassing is op baarmoeder-, borst- en eierstokkanker die zijn gedefinieerd in Uitsluitingen 4 en 5 hierboven.

• Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik of afhankelijkheid in de 12 maanden voorafgaand aan de screening, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Positieve resultaten voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichamen zoals geëvalueerd bij screening Bezoek 1. Bekende voorgeschiedenis van HIV.
• Donatie van bloed van meer dan 500 ml binnen een periode van 56 dagen vóór de screening.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van allergie voor het onderzoeksproduct of geneesmiddelen van deze klasse (bijv. raloxifeen), of voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar de mening van de verantwoordelijke arts, hun deelname contra-indiceert.