Ekulizumab terápia sűrű lerakódásos betegség és C3 nephropathia kezelésére

A sűrű lerakódásos betegség (DDD), más néven II. típusú membranoproliferatív glomerulonephritis (MPGN), a glomerulonephritis ritka formája, amelyet a vesebiopszián megfigyelt, a glomeruláris alapmembránban lévő elektronsűrű anyag jellegzetes megjelenése miatt neveztek el. A DDD elsődleges immunhibaja az alternatív komplement-útvonal túlzott aktiválása, a komplement komponensek lerakódásával a glomeruláris alapmembránban. Ezért immunfluoreszcens mikroszkóppal nehéz C3 rakódik le az alapmembrán mentén. Egyes betegeknél hiányosak a H faktor vagy az I. faktor, amelyek a C3 aktivációt gátlók. Másoknál van egy C3 nefritikus faktor, egy olyan antitest, amely aktiválja az alternatív komplement kaszkádot. A közelmúltban felismerték, hogy a C3 nephropathia, egy ritka glomeruláris betegség, amely mesangiális sejtproliferációval és immunfluoreszcens mikroszkópos C3 lerakódással jár, az alternatív teljes kaszkád hasonló túlaktiválásával jár.

Míg a DDD főként gyermekeket és fiatal felnőtteket érint, a 32 kolumbiai DDD-s betegből álló sorozatban, akiknek biopsziáját 1977 és 2007 között olvasták le, 18 beteg (56%) volt 16 évesnél idősebb a diagnózis idején, és körülbelül 40 beteg volt. A betegek %-a 30 év feletti volt. A kor szerinti felosztás két okból is fontos. Először is, a Columbia sorozatban a gyerekek jobb klinikai eredményeket értek el, mint a felnőttek. Míg az összes beteg 25,9%-ának volt teljes remissziója, jelentős különbség volt a felnőttek között, akiknek csak 7,1%-a ért el teljes remissziót, és a gyermekek között, akiknek 46,1%-a ért el teljes remissziót. A fennmaradó betegek közül, akik nem értek el remissziót, a felnőttek 42,9%-a, míg a gyermekek mindössze 7,7%-a haladt végstádiumú vesebetegséggé (ESRD) egy átlagosan 5 éves követési idő alatt. Másodszor, mivel nincsenek nagy klinikai vizsgálatok a DDD specifikus beavatkozásainak irányítására, és az immunmoduláló terápiák szerepe továbbra is ellentmondásos, sok nefrológus javasolja az immunmoduláló terápia alkalmazását csak kiválasztott felnőtt betegeknél.

A nem kifejezetten a DDD-t célzó immunmoduláló terápiák, mint például a kortikoszteroidok, a ciklofoszfamid és a kalcineurin-gátlók, vagy sikertelenek voltak, vagy jelentős számú betegnél nem vizsgálták azokat, amelyek indokolták volna a rutinszerű alkalmazást. Mivel azonban a DDD hátterében álló fő hiba az alternatív komplement-útvonal túlzott aktiválódása, a komplement komponensek lerakódásával a glomeruláris alapmembránban, egy olyan terápia, amely közvetlenül az alternatív komplement-útvonalat célozza meg, különösen előnyösnek bizonyulhat ebben a betegségben.

Az ekulizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely nagy affinitással kötődik a C5-höz. A gyógyszert az FDA jóváhagyta a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria kezelésére (amelyben a komplement szabályozó fehérjék mutációi a hematopoietikus sejteken alternatív komplement-útvonal által közvetített hemolízishez vezetnek). Jelenleg tanulmányozzák az atípusos hemolitikus urémiás szindrómában való alkalmazását, amely egy ritka betegség, amelyet az alternatív komplementrendszer aktiválásával összefüggő diffúz mikrotrombózisok jellemeznek. Az ekulizumab megakadályozza a C5 hasadását, ezáltal kizárja a C5a képződését, amely a DDD állatmodelljeiben a glomeruláris gyulladásban szerepet játszik. Ezenkívül a C5 aktivációjának gátlásával megakadályozza a C5-9 membrántámadó komplex kialakulását. Spekulatív módon ez a gyógyszer hatékony, célzott terápiát biztosíthat a DDD-s betegek számára.