Eculizumab-therapie voor ziekte met dichte afzetting en C3-nefropathie

Dense deposit disease (DDD), ook wel membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN) type II genoemd, is een zeldzame vorm van glomerulonefritis die wordt genoemd vanwege het karakteristieke uiterlijk van elektronendicht materiaal in het glomerulaire basaalmembraan dat wordt waargenomen bij nierbiopsie. Het belangrijkste immuundefect bij DDD is overmatige activering van de alternatieve complementroute, met afzetting van complementcomponenten in het glomerulaire basaalmembraan. Daarom wordt er door immunofluorescentiemicroscopie zwaar C3 afgezet langs het basaalmembraan. Sommige patiënten bleken deficiënties te hebben van factor H of factor I, remmers van C3-activering. Anderen hebben een C3-nefritische factor, een antilichaam dat de alternatieve complementcascade activeert. Onlangs is erkend dat C3-nefropathie, een zeldzame glomerulaire ziekte met mesangiale celproliferatie en C3-afzetting door immunofluorescentiemicroscopie, geassocieerd is met vergelijkbare overactivering van de alternatieve volledige cascade.

Hoewel DDD vooral kinderen en jongvolwassenen treft, waren in de reeks van 32 patiënten uit Columbia met DDD van wie de biopten werden gelezen van 1977-2007, 18 patiënten (56%) ouder dan 16 jaar op het moment van diagnose, en ongeveer 40 % van de patiënten was ouder dan 30 jaar. De leeftijdsverdeling is om twee redenen belangrijk. Ten eerste leken kinderen in de Columbia-serie betere klinische resultaten te hebben dan volwassenen. Hoewel 25,9% van alle patiënten een volledige remissie had, was er een significant verschil tussen volwassenen, van wie slechts 7,1% volledige remissie bereikte, en kinderen, van wie 46,1% volledige remissie bereikte. Van de resterende patiënten die geen remissie bereikten, evolueerde 42,9% van de volwassenen, vergeleken met slechts 7,7% van de kinderen, naar terminale nierziekte (ESRD) gedurende een gemiddelde follow-up van meer dan 5 jaar. Ten tweede, aangezien er geen grote klinische onderzoeken zijn om specifieke interventies voor DDD te begeleiden en de rol van immunomodulerende therapieën nog steeds controversieel blijft, pleiten veel nefrologen ervoor om immunomodulerende therapie alleen te gebruiken bij geselecteerde volwassen patiënten.

Immunomodulerende therapieën die niet specifiek gericht zijn op DDD, zoals corticosteroïden, cyclofosfamide en calcineurineremmers, zijn niet succesvol geweest of niet onderzocht bij een significant aantal patiënten om routinematig gebruik te rechtvaardigen. Aangezien het belangrijkste defect dat ten grondslag ligt aan DDD echter overmatige activatie van de alternatieve complementroute is, met afzetting van complementcomponenten in het glomerulaire basaalmembraan, kan een therapie die rechtstreeks gericht is op de alternatieve complementroute bijzonder gunstig zijn voor deze ziekte.

Eculizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit bindt aan C5. Het medicijn is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (waarbij mutaties van complementregulerende eiwitten op hematopoëtische cellen leiden tot hemolyse via een alternatieve complementroute). Het wordt momenteel bestudeerd voor gebruik bij atypisch hemolytisch-uremisch syndroom, een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door diffuse microtrombose die verband houdt met activering van het alternatieve complementsysteem. Eculizumab voorkomt de splitsing van C5, waardoor de vorming van C5a, dat betrokken is bij glomerulaire ontsteking in diermodellen van DDD, wordt uitgesloten. Bovendien voorkomt het, door de activering van C5 te remmen, de vorming van het membraanaanvalcomplex C5-9. Speculatief gezien zou dit medicijn een effectieve, gerichte therapie kunnen bieden voor patiënten met DDD.