Terapia ekulizumabem w chorobie gęstych złogów i nefropatii C3

Choroba gęstych złogów (DDD), zwana także błoniastym rozplemowym zapaleniem kłębuszków nerkowych (MPGN) typu II, jest rzadką postacią kłębuszkowego zapalenia nerek, nazwaną ze względu na charakterystyczny wygląd gęstego elektronowo materiału w błonie podstawnej kłębuszków obserwowany w biopsji nerki. Podstawowym defektem immunologicznym w DDD jest nadmierna aktywacja alternatywnego szlaku dopełniacza, z odkładaniem składników dopełniacza w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych. Stąd, za pomocą mikroskopii immunofluorescencyjnej, wzdłuż błony podstawnej osadza się ciężki C3. Stwierdzono, że niektórzy pacjenci mają niedobory czynnika H lub czynnika I, inhibitorów aktywacji C3. Inne mają czynnik nefrytyczny C3, przeciwciało, które aktywuje alternatywną kaskadę dopełniacza. Niedawno uznano, że nefropatia C3, rzadka choroba kłębuszkowa z proliferacją komórek mezangialnych i odkładaniem C3 za pomocą mikroskopii immunofluorescencyjnej, jest związana z podobną nadmierną aktywacją alternatywnej pełnej kaskady.

Podczas gdy DDD dotyczy głównie dzieci i młodych dorosłych, w serii 32 pacjentów z Kolumbii z DDD, u których biopsje wykonano w latach 1977-2007, 18 pacjentów (56%) było w momencie rozpoznania w wieku powyżej 16 lat, a około 40 % pacjentów było w wieku powyżej 30 lat. Podział wiekowy jest ważny z dwóch powodów. Po pierwsze, w serii Columbia dzieci wydawały się mieć lepsze wyniki kliniczne niż dorośli. Podczas gdy 25,9% wszystkich pacjentów miało całkowitą remisję, istniała znacząca różnica między dorosłymi, z których tylko 7,1% osiągnęło całkowitą remisję, a dziećmi, z których 46,1% osiągnęło całkowitą remisję. Spośród pozostałych pacjentów, u których nie uzyskano remisji, u 42,9% dorosłych w porównaniu z zaledwie 7,7% dzieci nastąpiła progresja do schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) w okresie obserwacji wynoszącym średnio ponad 5 lat. Po drugie, ponieważ nie ma dużych badań klinicznych, które ukierunkowałyby określone interwencje w przypadku DDD, a rola terapii immunomodulujących wciąż pozostaje kontrowersyjna, wielu nefrologów opowiada się za stosowaniem terapii immunomodulacyjnej tylko u wybranych dorosłych pacjentów.

Terapie immunomodulujące, które nie są specjalnie ukierunkowane na DDD, takie jak kortykosteroidy, cyklofosfamid i inhibitory kalcyneuryny, albo były nieskuteczne, albo nie były badane na znaczącej liczbie pacjentów, aby uzasadnić ich rutynowe stosowanie. Ponieważ jednak głównym defektem leżącym u podstaw DDD jest nadmierna aktywacja alternatywnego szlaku dopełniacza, z odkładaniem składników dopełniacza w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych, terapia bezpośrednio ukierunkowana na alternatywny szlak dopełniacza może okazać się szczególnie korzystna w tej chorobie.

Ekulizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z wysokim powinowactwem z C5. Lek jest zatwierdzony przez FDA do leczenia napadowej nocnej hemoglobinurii (w której mutacje białek regulatorowych dopełniacza na komórkach krwiotwórczych prowadzą do hemolizy za pośrednictwem alternatywnego szlaku dopełniacza). Obecnie jest badany pod kątem zastosowania w nietypowym zespole hemolityczno-mocznicowym, rzadkiej chorobie charakteryzującej się rozproszonymi mikrozakrzepami związanymi z aktywacją alternatywnego układu dopełniacza. Ekulizumab zapobiega rozszczepianiu C5, wykluczając w ten sposób tworzenie się C5a, który odgrywa rolę w zapaleniu kłębuszków nerkowych w zwierzęcych modelach DDD. Ponadto, hamując aktywację C5, zapobiega powstawaniu atakującego błonę kompleksu C5-9. Spekulatywnie lek ten mógłby zapewnić skuteczną, celowaną terapię dla pacjentów z DDD.