Terapie eculizumabem pro onemocnění z hustého depozitu a nefropatii C3

Onemocnění z hustých depozit (DDD), také nazývané membranoproliferativní glomerulonefritida (MPGN) typu II, je vzácná forma glomerulonefritidy pojmenovaná podle charakteristického vzhledu elektron-denzního materiálu v glomerulární bazální membráně pozorovaného při biopsii ledvin. Principem imunitního defektu u DDD je nadměrná aktivace alternativní dráhy komplementu s ukládáním složek komplementu v glomerulární bazální membráně. Podle imunofluorescenční mikroskopie se tedy podél bazální membrány ukládá těžký C3. U některých pacientů bylo zjištěno, že mají nedostatek faktoru H nebo faktoru I, inhibitorů aktivace C3. Jiné mají nefritický faktor C3, protilátku, která aktivuje alternativní kaskádu komplementu. Nedávno bylo zjištěno, že C3 nefropatie, vzácné glomerulární onemocnění s proliferací mesangiálních buněk a ukládáním C3 pomocí imunofluorescenční mikroskopie, je spojeno s podobnou nadměrnou aktivací alternativní kompletní kaskády.

Zatímco DDD postihuje převážně děti a mladé dospělé, v sérii 32 pacientů z Kolumbie s DDD, jejichž biopsie byly odečteny v letech 1977-2007, bylo 18 pacientů (56 %) starších 16 let v době diagnózy a asi 40 % pacientů bylo starších 30 let. Věkové rozdělení je důležité ze dvou důvodů. Za prvé, v sérii Columbia se zdálo, že děti mají lepší klinické výsledky než dospělí. Zatímco 25,9 % všech pacientů mělo kompletní remisi, byl významný rozdíl mezi dospělými, z nichž pouze 7,1 % dosáhlo kompletní remise, a dětmi, z nichž kompletní remise dosáhlo 46,1 %. Ze zbývajících pacientů, kteří nedosáhli remise, 42,9 % dospělých ve srovnání s pouze 7,7 % dětí progredovalo do konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) během průměrné doby sledování přes 5 let. Zadruhé, protože neexistují žádné velké klinické studie, které by vedly ke specifickým intervencím pro DDD a role imunomodulačních terapií stále zůstává kontroverzní, mnoho nefrologů obhajuje použití imunomodulační terapie pouze u vybraných dospělých pacientů.

Imunomodulační terapie, které nejsou specificky zaměřeny na DDD, jako jsou kortikosteroidy, cyklofosfamid a inhibitory kalcineurinu, byly buď neúspěšné, nebo nebyly studovány u významného počtu pacientů, aby bylo možné rutinně používat. Protože však hlavním defektem, který je základem DDD, je nadměrná aktivace alternativní dráhy komplementu s ukládáním složek komplementu v glomerulární bazální membráně, terapie, která přímo cílí na alternativní dráhu komplementu, se může ukázat jako zvláště výhodná pro toto onemocnění.

Eculizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se s vysokou afinitou váže na C5. Lék je schválen FDA pro léčbu paroxysmální noční hemoglobinurie (při které mutace regulačních proteinů komplementu na hematopoetických buňkách vedou k hemolýze zprostředkované alternativní cestou komplementu). V současné době se studuje jeho použití u atypického hemolyticko-uremického syndromu, vzácného onemocnění vyznačujícího se difuzními mikrotrombózami souvisejícími s aktivací alternativního systému komplementu. Eculizumab zabraňuje štěpení C5, čímž zabraňuje tvorbě C5a, která se podílí na glomerulárním zánětu na zvířecích modelech DDD. Kromě toho inhibicí aktivace C5 zabraňuje tvorbě komplexu C5-9 atakujícího membránu. Spekulativně by tento lék mohl poskytnout účinnou, cílenou terapii pro pacienty s DDD.