Terapia con eculizumab para la enfermedad de depósitos densos y la nefropatía C3

La enfermedad de depósitos densos (DDD), también llamada glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN) tipo II, es una forma rara de glomerulonefritis llamada así por la apariencia característica de material denso en electrones en la membrana basal glomerular observada en la biopsia renal. El principal defecto inmunitario en la DDD es la activación excesiva de la vía alternativa del complemento, con depósito de componentes del complemento en la membrana basal glomerular. Por lo tanto, mediante microscopía de inmunofluorescencia, se deposita C3 pesado a lo largo de la membrana basal. Se ha encontrado que algunos pacientes tienen deficiencias de Factor H o ​​Factor I, inhibidores de la activación de C3. Otros tienen un factor nefrítico C3, un anticuerpo que activa la cascada alternativa del complemento. Recientemente se ha reconocido que la nefropatía C3, una enfermedad glomerular rara con proliferación de células mesangiales y depósito de C3 por microscopía de inmunofluorescencia, se asocia con una sobreactivación similar de la cascada completa alternativa.

Si bien la DDD afecta principalmente a niños y adultos jóvenes, en la serie de 32 pacientes de Columbia con DDD cuyas biopsias se leyeron entre 1977 y 2007, 18 pacientes (56 %) tenían más de 16 años en el momento del diagnóstico y alrededor de 40 El % de los pacientes tenía más de 30 años. La división por edades es importante por dos razones. Primero, en la serie de Columbia, los niños parecían tener mejores resultados clínicos que los adultos. Si bien el 25,9 % de todos los pacientes tuvo una remisión completa, hubo una distinción significativa entre los adultos, de los cuales solo el 7,1 % logró la remisión completa, y los niños, de los cuales el 46,1 % logró la remisión completa. Del resto de pacientes que no alcanzaron la remisión, el 42,9 % de los adultos, en comparación con solo el 7,7 % de los niños, progresaron a enfermedad renal terminal (ESRD) durante un seguimiento medio de más de 5 años. En segundo lugar, dado que no hay grandes ensayos clínicos para guiar intervenciones específicas para la DDD y el papel de las terapias inmunomoduladoras aún sigue siendo controvertido, muchos nefrólogos recomiendan usar la terapia inmunomoduladora solo en pacientes adultos seleccionados.

Las terapias inmunomoduladoras no dirigidas específicamente a la DDD, como los corticosteroides, la ciclofosfamida y los inhibidores de la calcineurina, no han tenido éxito o no se han estudiado en un número significativo de pacientes para justificar el uso de rutina. Sin embargo, como el principal defecto subyacente a la DDD es la activación excesiva de la vía alternativa del complemento, con depósito de componentes del complemento en la membrana basal glomerular, una terapia que se dirija directamente a la vía alternativa del complemento puede resultar particularmente beneficiosa para esta enfermedad.

Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con alta afinidad a C5. El fármaco está aprobado por la FDA para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (en la que las mutaciones de las proteínas reguladoras del complemento en las células hematopoyéticas conducen a hemólisis mediada por la vía alternativa del complemento). Actualmente se está estudiando para su uso en el síndrome urémico hemolítico atípico, una enfermedad rara caracterizada por microtrombosis difusas relacionadas con la activación del sistema alternativo del complemento. Eculizumab previene la escisión de C5, lo que impide la formación de C5a, que se ha implicado en la inflamación glomerular en modelos animales de DDD. Además, al inhibir la activación de C5, previene la formación del complejo de ataque a la membrana C5-9. Especulativamente, este medicamento podría proporcionar una terapia dirigida y efectiva para pacientes con DDD.