Rövid távú műtét előtti durvalumab (MEDI 4736) korai kis hármas negatív mellrákos betegeknél (POP-Durva) (POP-DURVA)

Bevételi kritériumok:

• A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az írásos beleegyező nyilatkozatot (beleértve a protokollban meghatározott szövet-, vér- és székletminták vételére vonatkozó hozzájárulást is) a protokollspecifikus eljárások elvégzése előtt. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati látogatásoknak és a protokollnak megfelelő eljárásoknak.
• 18 éves vagy idősebb nőbetegek
• Szövettanilag igazolt, kezeletlen invazív emlőkarcinóma (ER < 1%, PR < 1%, HER2 negatív) lokálisan meghatározva
• Első emlőműtétre jelentkezők, cT1 emlő UH-val mérve. Kétoldali, multicentrikus és multifokális daganatok megengedettek, feltételezve, hogy a tumorértékelést, valamint a kezelés előtti és utáni biopsziát ugyanabban a céllézióban végzik. Csak a legnagyobb daganatot mérik meg a vizsgálat alkalmasságának meghatározása érdekében.
• Nincs bizonyíték metasztatikus betegségre vagy megerősített nyirokcsomó érintettségre
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0/1
• Fogamzóképes korú betegek jogosultak arra, hogy szérum β-hCG terhességi tesztjük negatív 2 héten belül vagy vizelet terhességi tesztje 48 órával a vizsgálati kezelés első adagját megelőzően, és beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak (a heteroszexuális érintkezéstől tartózkodni) vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmaz, amelyek sikertelenségének aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt és az utolsó durvalumab adag után 3 hónapig
• Egy nő fogamzóképesnek minősül a menarchát követően és a menopauza utáni állapotáig (≥ 12 hónapos, nem terápia által kiváltott amenorrhoea), kivéve, ha tartósan steril. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik a méheltávolítás, a kétoldali peteeltávolítás és a kétoldali salpingectomia.
• A fogamzóképes korú, szexuálisan aktív nőknek vállalniuk kell, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, kiegészítve egy barrier módszerrel, vagy tartózkodniuk kell a szexuális tevékenységtől a vizsgálat ideje alatt és az utolsó vizsgálati kezelés beadása után legalább 3 hónapig. A női alanyoknak ezen időszak alatt tartózkodniuk kell a szoptatástól.
• Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer az, amely következetes és helyes használat mellett évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget érhet el. Ilyen módszerek a következők: kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás; csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár; intrauterin eszköz (IUD); intrauterin hormon-felszabadító rendszer (IUS); kétoldali petevezeték elzáródás; vazectomizált partner (feltéve, hogy ez az egyetlen partner a vizsgálat teljes időtartama alatt), és szexuális absztinencia a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A vizsgált gyógyszer és a hormonális fogamzásgátlók közötti interakció kockázatának megelőzése érdekében a hormonális fogamzásgátlókat ki kell egészíteni egy barrier módszerrel (lehetőleg férfi óvszer). A következő módszereket tekintik elfogadhatatlannak (a lista nem teljes): időszakos absztinencia (naptári, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonás (coitus interruptus).
• Vérvizsgálatok, amelyek kimutatják:

Kreatinin ≤ 1,5 x ULN Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST vagy ALT < 3 x ULN, ALP < 2,5 x ULN (ismerten Gilbert-kórban szenvedő betegeket lehet bevonni, akiknek a szérum bilirubin szintje ≤ 3 x az intézményi ULN) antikoaguláns: INR vagy aPTT ≤ 1,5 x ULN. Terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek: stabil antikoaguláns kezelés Megfelelő csontvelő-funkció, amint azt a következők mutatják: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Thrombocyta ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dl, Szérum albumin > 2,5 g/dL Éhgyomri szérum ≤ 2 × ULN éhgyomri szérum lipáz ≤ ULN

- A betegeknek egy társadalombiztosítási rendszerhez kell tartozniuk, vagy annak kedvezményezettjének kell lenniük.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik nem jelentkeznek előzetes emlőműtétre, vagy neoadjuváns kemoterápiára jelöltek
• Bármilyen szisztémás terápia (pl. kemoterápia, célzott terápia, immunterápia) vagy sugárterápia jelenlegi emlőrákbetegség esetén a vizsgálatba való belépés előtt
• Ismert túlérzékenység a durvalumabbal vagy bármely összetevőjével szemben
• Korábban allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek
• Élő, legyengített vakcina beadása a felvételt megelőző 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során vagy 5 hónapon belül a durvalumab utolsó adagját követően
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az interleukin-2-t) a gyógyszer 4 héten vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a felvétel előtt

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot és talidomidot) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

  1. Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy szisztémás kortikoszteroidokat kaptak fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a <<10 mg/nap>> prednizont vagy annak megfelelőjét, vagy egyszeri pulzus dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert (pl. 48). órányi kortikoszteroid a túlérzékenységi reakció premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)) alkalmas a vizsgálatra
  2. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
  3. Azok a betegek, akik intranazális, inhalációs, helyi vagy helyi szteroid injekciót (például intraartikuláris injekciót) kaptak
• Aktív vagy az anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, kivéve az anamnézisben szereplő kezelt autoimmun eredetű hypothyreosis és 1-es típusú diabetes mellitus inzulinkezelés alatt
• Idiopátiás tüdőfibrózis anamnézisében, tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség megszervezése
• HIV-fertőzés története
• Aktív hepatitis fertőzésben szenvedő betegek (amit pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt mutatott ki a szűréskor) vagy hepatitis C. Olyan betegek, akiknél korábban volt hepatitis B vírus (HBV) fertőzés vagy megszűnt a HBV fertőzés (amit negatív HBsAg teszt és pozitív hepatitis B core antigén [anti-HBc] antitest teszt) alkalmasak. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re
• Aktív tuberkulózis
• Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel az elmúlt 28 napban és a vizsgálati kezelés alatt
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az antiCTLA-4, antiPD-1 és antiPD-L1 terápiás antitesteket
• Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a vizsgálati protokollnak való megfelelést
• Súlyos, kontrollálatlan kísérő betegség, amely a kezeléssel összefüggő szövődmények magas kockázatának teszi ki a beteget
• A betegnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége van és/vagy a közelmúltban szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

• Angina pectoris, coronaria bypass graft (CABG), tünetekkel járó szívburokgyulladás vagy szívinfarktus a kórtörténetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 12 hónapon belül

  1. Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  2. Dokumentált kardiomiopátia
  3. A beteg bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 50% a többszörös kapuzású felvétel (MUGA) szkennelés vagy az echokardiogram (ECHO) alapján.
  4. Bármilyen szívritmuszavar (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk), supraventrikuláris, csomóponti aritmiák vagy vezetési rendellenességek a kórelőzményben az előző 12-ben hónapok
  5. Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm határozza meg, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül. A szűrés előtt megengedett a vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása.
  6. Hosszú QT-szindróma, családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:

A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a nem korrigált hypokalaemiát vagy hipomagnéziát, szívelégtelenséget, vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardiát. Pointe, amelyet nem lehet megszakítani vagy helyettesíteni biztonságos alternatív gyógyszerrel Bradycardia (pulzusszám < 50 nyugalomban), EKG vagy pulzus segítségével.

• Terhes vagy szoptató női betegek, vagy szaporodóképes felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszereket. Ha barrier-elvű fogamzásgátlót alkalmaznak, akkor ezeket mindkét nemnek folytatnia kell a vizsgálat során
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak (a vizsgáló értékelése szerint) megfelelni a protokollnak
• A gondnokság alatt álló vagy a szabadságától bírósági vagy közigazgatási határozattal megfosztott, vagy beleegyezését adni képtelen betegek.