Radikális vs helyi kimetszés végbélrák esetén klinikailag teljes remisszióval

Tajvanon a Ⅱ vagy Ⅲ stádiumú végbélrákos betegek a vastagbélrák összes esetének körülbelül 30%-át tették ki (n=15 000 évente). A lokálisan előrehaladott végbélrák standard kezelése neoadjuváns kemoradioterápiából (nCRT), teljes mezorektális kivágásból (TME) és posztoperatív adjuváns kemoterápiából áll. Ez az intenzív kezelés jó lokális tumorkontrollhoz és a betegek túléléséhez vezet, de rövid és hosszú távú morbiditással jár, amely tartósan rontja az egyes betegek életminőségét. Bár az nCRT, majd az adjuváns kemoterápia specifikus toxicitással jár, és növelheti a műtéttel összefüggő morbiditást, a multimodális kezelés legtöbb mellékhatása, amely rontja a beteg életminőségét, a záróizom-megőrzéssel vagy abdomino-perineális reszekcióval (APR) járó TME-nek tulajdonítható. . Még a robotizált és a transzanális TME technológiai fejlődése ellenére is, néhány disztális végbélrákban szenvedő betegnek továbbra is állandó kolosztómiára lesz szüksége. Ezenkívül a záróizom-megtakarító eljáráson átesett betegeknél az alacsony elülső reszekciós szindrómaként ismert székelési tünetek kombinációja alakul ki. Ezek a tünetek a betegek életminőségének jelentős romlásával járnak. Mivel a végbélrák életkorhoz igazított incidenciája folyamatosan növekszik a fiatal betegek körében, a TME alternatíváira van szükség.

Néhány lokálisan előrehaladott végbélrákban szenvedő beteg kóros teljes választ (pCR) mutat az nCRT-re. Mivel a pCR-ben szenvedő betegek prognózisa kiváló,8 a sebészek megkérdőjelezik a TME hozzáadott értékét a CRT-re klinikai teljes választ (cCR) rendelkező betegek esetében. Számos intézményi esetsorozat számolt be arról, hogy a figyelő és várakozó stratégia tartós szervmegőrzést eredményezhet azoknál a betegeknél, akiknél cCR-t nCRT-re váltottak. Figyelemre méltó, hogy a figyelő protokollokba beírt betegek akár 30%-a is tapasztalta a daganat újranövekedését, de az esetek többsége műtéti úton menthető. Egyes sorozatokban a teljes klinikai válaszreakcióval (cCR) rendelkező betegek túlélési aránya egyenértékű volt a TME után pCR-t észlelő betegek túlélési arányával. Azonban ezeknek a sorozatoknak a többsége, amelyeket a közelmúltban közösen publikáltak nemzetközi multicentrikus regiszter tanulmányként, heterogének a daganat stádiumai, a sugárdózis, a szenzibilizáló kemoterápia, a válasz értékelésének kritériumai és időzítése, valamint a felügyeleti nyomon követési protokollok tekintetében. Mivel ezekben a sorozatokban csak kiválasztott betegek vettek részt a figyelő protokollban anélkül, hogy jelentették volna a vizsgálati időszak alatt neoadjuváns terápiával kezelt, hasonló stádiumú végbéldaganatban szenvedő betegek teljes számát, a szelekciós torzítás lehetősége nem zárható ki. Referencia nevező nélkül nem ismert azoknak a betegeknek a száma, akik potenciálisan hasznot húztak volna a szervmegőrzésből a figyelő és várakozó stratégia alkalmazásával.

A fent említett okok miatt a betegek többsége, beleértve a nemzetközi esetsorozatokat és korábbi esetbeszámolóinkat is, még mindig radikális műtétet kap végbélrákja miatt cCR-vel neoadjuváns CRT-vel; néhány cCR-ben szenvedő beteg még egy elméletileg szükségtelen APR-eljárást is kapott, és egy életen át kolosztomát viseltek. Az ilyen, cCR-ből nCRT-re váltott betegek életminőségének javítása érdekében a National Comprehensive Cancer Network végbélrák kezelésére vonatkozó irányelvei tartalmazták a teljes neoadjuváns terápiát (TNT; szisztémás kemoterápia a TME előtt, mint után), amelyet részben stratégiaként dolgoztak ki. hogy növelje a tumorválasz arányát. Mindazonáltal a mai napig nem ismert a TNT hatása a szervek megőrzésének lehetőségére a műtét elkerülése révén.

Tagadhatatlan, hogy az nCRT utáni cCR-rel rendelkező kiválasztott betegek azonnali műtét nélküli szervmegőrzése, azaz a figyelő és várakozó stratégia jelenleg a végbélrák kezelésének élvonalába tartozik. Ezt a stratégiát vonzó lehetőségnek tekintik a nagyobb műtétek és a kapcsolódó morbiditási és mortalitási kockázatok, valamint funkcionális következmények elkerülésére. Mindazonáltal a „figyelj és várj” megközelítés esetén fennáll a lokális újranövekedés, a szisztémás kiújulás vagy mindkettő kialakulásának kockázata, annak ellenére, hogy kezdetben a klinikai teljes választ elérik. Összességében a lokális újranövekedés kockázata a klinikai teljes válasz elérésétől számított 3 éven belül 25-30%, és még a neoadjuváns kemoradioterápia befejezését követő 7 év elteltével is beszámoltak a helyi újranövekedés előfordulásáról. Ezért hosszú távú és intenzív megfigyelési protokollokat javasoltak a figyelő és várakozó stratégia által kezelt betegek számára. Figyelemre méltó, hogy a figyelem és kivárás politika intenzív orvosi erőforrásokat igényel, Tajvanon és a világ legtöbb kiválósági központjában nem alkalmazták.

Másrészt a GRECCAR2 multicentrikus randomizált vizsgálat azt mutatta, hogy az 5 éves teljes túlélés tekintetében nincs bizonyíték a helyi kimetszés és a teljes mezorektális kimetszés onkológiai kimenetelének különbségére. A kemoradioterápia után jó klinikai válasz mellett kis T2-T3 alacsony végbélrákban szenvedő betegeknél lokális kimetszés javasolt. Vizsgálati alanyaik azonban nem korlátozódtak a végbélrákra, a cCR-re és a preoperatív CCRT-re.

A kutatók úgy vélik, hogy a lokális kivágás alkalmazható a rendkívül szelektív végbélrákos betegeknél, különösen azoknál, akiknél a cCR-t operatív CCRT-re alkalmazzák. Mindazonáltal a mai napig nincs olyan diagnosztika, amely pontosan megjósolná a végbélrák pCR-értékét a CCRT-re. Ezért mind a vastag- és végbélsebészek, mind a betegek radikális műtétet kaptak, mint fő kezelési módot. Figyelemre méltó, hogy a genetikai technológia megjelenésével megvalósíthatóvá vált a ctDNS felhasználása a neoadjuváns kemoradioterápiára adott válasz előrejelzésére és a prognózis értékelésére lokálisan előrehaladott végbélrákban.

A ctDNS (mutáns allél) plazma felezési ideje rendkívül rövid (2 óránál rövidebb) a tumormarkerekhez (például CEA és CA19-9) képest. A gyógyító reszekciót követően tehát a ctDNS gyorsan eltűnik a vérből, ha nincs maradék rák. A ctDNS ezen jellemzőit felhasználva egy diagnosztikai rendszert fejlesztenek ki a minimális reziduális betegség (MRD) kimutatására egy következő generációs szekvenálási technológiával. Figyelemre méltó, hogy a SignateraTM egy új ctDNS-detektáló rendszer MRD kimutatására, amelyet a Natera Inc. (USA) fejlesztett ki. Először a tumorszövetminták teljes exonanalízisét végzik el, majd 16 szomatikus mutációt extrahálnak a kimutatott tumorspecifikus egyetlen nukleotid variánsokból egy eredeti felhasználásával. programot, és minden betegre és daganatra létrejön az ezeket a változatokat detektáló primerkészlet. A SignateraTM egy tesztrendszer, amely a posztoperatívan nyert vérből ctDNS-t von ki ezzel a primerkészlettel, és egy következő generációs szekvenszer segítségével detektálja a daganatokból származó szomatikus mutációk jelenlétét vagy hiányát. A SignateraTM-ben a ctDNS allélgyakoriság érzékenységi határa 0,005%, a 90%-os érzékenységi határ 0,010%, a specificitás pedig legalább 99,5%. Egy multicentrikus prospektív kohorsz vizsgálatba I-III. stádiumú colorectalis carcinomában szenvedő betegeken 130 I-III. stádiumú colorectalis carcinomában szenvedő beteget vontak be. A ctDNS-pozitív arány 30 nappal a gyógyító reszekció után 10,6% volt, a relapszusok aránya pedig 7-szer vagy többször magasabb volt a ctDNS pozitív csoportban, mint a ctDNS negatív csoportban (kockázati arány [HR] = 7,2; 95% CI, 2,7 -19,0). Ezenkívül az 58 beteg közül, akiknél a posztoperatív adjuváns kemoterápia befejezése után értékelhető volt a ctDNS, 7 beteg (12,0%) volt pozitív ctDNS-re, és 51 beteg (88,0%) volt negatív a ctDNS-re, és minden ctDNS-pozitív betegnél megfigyelték a visszaesést. , ami szignifikánsan magasabb volt, mint a ctDNS-negatív betegek relapszusai (7/51 beteg, 13,7%) (HR = 17,5; 95% CI, 5,4-56,5). Ezen túlmenően, a 75 beteg közül, akiket kronológiailag vizsgáltak ctDNS-re, 15 ctDNS-pozitív betegből 14-nél (93,3%) fordult elő relapszus, és a 60 ctDNS-negatív beteg közül csak 2 betegnél fordult elő relapszus. A relapszusig eltelt időt tekintve a relapszus közönséges CT-vizsgálattal történő megerősítéséig eltelt medián idő 14,2 hónap volt, míg a pozitív ctDNS kimutatásáig eltelt medián idő 5,5 hónap volt.

A jelen projektben a kutatók a pCR-ben szenvedő végbélrákos betegek pontosabb kiválasztását tervezik a preoperatív CCRT-re, kihasználva a ctDNS mennyiségi meghatározását a jelenleg rendelkezésre álló diagnosztikai módszereken kívül, beleértve a CT-t, MRI-t, PET-et és kolonoszkópiát. A CCRT-re gyanított pCR-re utaló betegeket radikális műtéti és lokális kimetszéssel kezelt csoportokba soroljuk, majd a két kezelési módszer onkológiai kimenetelét összehasonlítjuk. A kutatók azt feltételezték, hogy ha a végbélrákos betegek CCRT utáni pCR-je pontosabban megjósolható, akkor az ilyen betegek biztonságosan kezelhetők korlátozott műtéttel, hogy javítsák a kezelés utáni életminőséget, összehasonlítva a radikális műtéten átesett betegekkel.