Escissione radicale vs locale per cancro del retto con remissione clinicamente completa

A Taiwan, i pazienti con carcinoma del retto in stadio Ⅱ o Ⅲ rappresentavano circa il 30% di tutti i casi di carcinoma del colon-retto (n=15.000 all'anno). Il trattamento standard del carcinoma del retto localmente avanzato consiste in chemioradioterapia neoadiuvante (nCRT), escissione totale del mesoretto (TME) e chemioterapia adiuvante postoperatoria. Questo trattamento intensivo porta a un buon controllo locale del tumore e alla sopravvivenza del paziente, ma è associato a morbilità a breve e lungo termine che compromette permanentemente la qualità della vita di ogni paziente. Sebbene nCRT seguita da chemioterapia adiuvante sia associata a tossicità specifica e possa aggravare la morbilità correlata alla chirurgia, la maggior parte degli effetti collaterali del trattamento multimodale che compromettono la qualità della vita del paziente sono attribuibili alla TME con preservazione dello sfintere o resezione addomino-perineale (APR) . Anche con i progressi tecnologici della TME robotica e transanale, alcuni pazienti con carcinoma del retto distale richiederanno ancora una colostomia permanente. Inoltre, i pazienti sottoposti a una procedura di salvataggio dello sfintere sviluppano una combinazione di sintomi defecatori noti come sindrome della resezione anteriore bassa. Questi sintomi sono associati a un significativo deterioramento della qualità della vita dei pazienti. Con l'incidenza aggiustata per l'età del cancro del retto in costante aumento nei pazienti giovani, sono necessarie alternative alla TME.

Alcuni pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato hanno una risposta patologica completa (pCR) alla nCRT. Poiché i pazienti con pCR hanno una prognosi eccellente,8 i chirurghi mettono in dubbio il valore aggiunto della TME per i pazienti con una risposta clinica completa (cCR) alla CRT. Diverse serie di casi istituzionali hanno riportato che una strategia watch-and-wait può portare a una conservazione prolungata dell'organo in pazienti con cCR a nCRT. Sorprendentemente, fino al 30% dei pazienti entrati nei protocolli watch-and-wait alla fine ha sperimentato una ricrescita del tumore, ma la maggior parte dei casi era salvabile chirurgicamente.9 In alcune serie, il tasso di sopravvivenza nei pazienti con risposta clinica completa (cCR) inseriti in un protocollo watch-and-wait era equivalente a quello nei pazienti trovati con una pCR dopo TME. Tuttavia, la maggior parte di queste serie, recentemente pubblicate insieme come studio di registro multicentrico internazionale, sono eterogenee in termini di stadi del tumore, dosaggio delle radiazioni, chemioterapia sensibilizzante, criteri e tempi per la valutazione della risposta e protocolli di follow-up di sorveglianza. Poiché queste serie includevano solo pazienti selezionati che entravano nel protocollo watch-and-wait senza riportare il numero totale di pazienti con tumori del retto di stadio simile trattati con terapia neoadiuvante durante il periodo di studio, la possibilità di bias di selezione non può essere esclusa. Senza un denominatore di riferimento, non è noto il numero di pazienti che avrebbero potenzialmente beneficiato della conservazione degli organi utilizzando una strategia di vigilanza e attesa.

Per le ragioni sopra menzionate, la maggior parte dei pazienti, comprese le serie di casi internazionali e i nostri precedenti casi clinici, riceve ancora un intervento chirurgico radicale per il cancro del retto con cCR a CRT neoadiuvante; alcuni pazienti con cCR hanno persino ricevuto una procedura APR teoricamente non necessaria e hanno indossato un colostoma per tutta la vita. Per migliorare la qualità della vita di tali pazienti con cCR a nCRT, le linee guida del National Comprehensive Cancer Network per il trattamento del cancro del retto includevano la terapia neoadiuvante totale (TNT; chemioterapia sistemica prima piuttosto che dopo la TME), che è stata sviluppata in parte come strategia per aumentare il tasso di risposta del tumore. Tuttavia, ad oggi, l'impatto del TNT sul potenziale di conservazione degli organi attraverso l'evitamento dell'intervento chirurgico è sconosciuto.

Non si può negare che la conservazione dell'organo senza intervento chirurgico immediato, ovvero la strategia watch-and-wait, in pazienti selezionati con cCR dopo nCRT sia attualmente in prima linea nella gestione del cancro del retto. Questa strategia è considerata un'opzione interessante per evitare interventi chirurgici importanti e i rischi di morbilità e mortalità associati e le conseguenze funzionali. Tuttavia, con l'approccio watch-and-wait, c'è il rischio di sviluppo di ricrescita locale, recidiva sistemica o entrambi, nonostante il raggiungimento iniziale di una risposta clinica completa. Complessivamente, il rischio di ricrescita locale entro 3 anni dal raggiungimento di una risposta clinica completa è del 25-30% ed è stato riportato anche il verificarsi di ricrescita locale fino a 7 anni dal completamento della chemioradioterapia neoadiuvante. Pertanto, sono stati raccomandati protocolli di sorveglianza intensiva ea lungo termine per i pazienti gestiti da una strategia watch-and-wait. Sorprendentemente, in considerazione della politica di vigilanza e attesa che richiede risorse mediche intensive, non è stata adottata a Taiwan e nella maggior parte dei centri di eccellenza in tutto il mondo.

D'altra parte, lo studio multicentrico randomizzato GRECCAR2 ha mostrato che nessuna evidenza di differenza negli esiti oncologici tra l'escissione locale e l'escissione totale del mesoretto in termini di sopravvivenza globale a 5 anni. L'escissione locale può essere proposta in pazienti selezionati con un piccolo carcinoma del retto basso T2-T3 con una buona risposta clinica dopo chemioradioterapia. Tuttavia, i loro soggetti di studio non erano limitati al cancro del retto con cCR al CCRT preoperatorio.

I ricercatori ritengono che l'escissione locale possa essere applicata ai pazienti altamente selettivi con cancro del retto, in particolare quelli con cCR al CCRT operativo. Tuttavia, fino ad oggi, non esiste ancora una diagnostica per prevedere con precisione il pCR del cancro del retto rispetto al CCRT. E quindi, sia i chirurghi del colon-retto che i pazienti hanno ricevuto la chirurgia radicale come principale modalità di trattamento. Sorprendentemente, con l'avvento della tecnologia genetica, è diventato possibile utilizzare il ctDNA per prevedere la risposta alla chemioradioterapia neoadiuvante e la valutazione della prognosi nel carcinoma del retto localmente avanzato.

È noto che il ctDNA (allele mutante) ha un'emivita plasmatica estremamente breve (inferiore a 2 ore) rispetto ai marcatori tumorali (come CEA e CA19-9). Dopo la resezione curativa, quindi, il ctDNA scompare rapidamente dal sangue se non esiste alcun tumore residuo. Utilizzando queste caratteristiche del ctDNA, è in fase di sviluppo un sistema diagnostico per rilevare la malattia residua minima (MRD) utilizzando una tecnologia di sequenziamento di nuova generazione. Sorprendentemente, SignateraTM è un nuovo sistema di rilevamento del ctDNA per il rilevamento della MRD sviluppato da Natera Inc., U.S.A. In primo luogo, viene eseguita l'analisi dell'intero esone dei campioni di tessuto tumorale, seguita dall'estrazione di 16 mutazioni somatiche dalle varianti a singolo nucleotide specifiche del tumore rilevate utilizzando un originale programma e il set di primer che rileva queste varianti viene stabilito per ciascun paziente e tumore. SignateraTM è un sistema di test che estrae il ctDNA dal sangue ottenuto dopo l'intervento, utilizzando questo set di primer, e rileva la presenza o l'assenza di mutazioni somatiche derivate da tumori utilizzando un sequenziatore di nuova generazione. In SignateraTM, il limite di sensibilità per la frequenza allelica del ctDNA è 0,005%, il limite di sensibilità del 90% è 0,010% e la specificità è almeno del 99,5%. In uno studio prospettico multicentrico di coorte in pazienti con carcinoma del colon-retto in stadio I-III, sono stati arruolati 130 pazienti con carcinoma del colon-retto in stadio I-III. Il tasso di ctDNA positivo a 30 giorni dopo la resezione curativa era del 10,6% e il tasso di recidiva era 7 volte o più superiore nel gruppo ctDNA positivo rispetto al gruppo ctDNA negativo (hazard ratio [HR] = 7,2; 95% CI, 2,7 -19.0). Inoltre, dei 58 pazienti valutabili per il ctDNA dopo aver completato la chemioterapia adiuvante postoperatoria, 7 pazienti (12,0%) erano positivi per il ctDNA e 51 pazienti (88,0%) erano negativi per il ctDNA, con recidiva osservata in tutti i pazienti positivi al ctDNA , che era significativamente superiore al tasso di recidiva nei pazienti ctDNA-negativi (7/51 pazienti, 13,7%) (HR = 17,5; 95% CI, 5,4-56,5). Inoltre, dei 75 pazienti che sono stati testati cronologicamente per il ctDNA, 14 su 15 pazienti positivi per il ctDNA (93,3%) hanno avuto una ricaduta e dei 60 pazienti che erano negativi per il ctDNA, solo 2 pazienti hanno avuto una ricaduta. Per quanto riguarda il tempo alla recidiva, il tempo mediano alla conferma di una recidiva mediante scansione TC ordinaria è stato di 14,2 mesi, mentre il tempo mediano alla rilevazione del ctDNA positivo è stato di 5,5 mesi.

Nel presente progetto, i ricercatori intendono selezionare in modo più accurato i pazienti affetti da cancro del retto con pCR al CCRT preoperatorio, sfruttando la quantificazione del ctDNA oltre alle attuali modalità diagnostiche disponibili, tra cui TC, RM, PET e colonscopia. I pazienti con sospetta pCR a CCRT saranno randomizzati a gruppi di chirurgia radicale e di escissione locale, seguiti dal confronto degli esiti oncologici tra due metodi di trattamento. I ricercatori hanno ipotizzato che se il pCR per i pazienti con carcinoma del retto dopo il CCRT può essere previsto in modo più accurato, tali pazienti possono essere trattati in modo sicuro con un intervento chirurgico limitato per migliorare la qualità della vita post-trattamento, rispetto ai pazienti sottoposti a chirurgia radicale.