Радикальное и местное иссечение при раке прямой кишки с клинически полной ремиссией

На Тайване пациенты с раком прямой кишки стадии Ⅱ или Ⅲ составляют около 30% всех случаев колоректального рака (n = 15 000 ежегодно). Стандартное лечение местно-распространенного рака прямой кишки состоит из неоадъювантной химиолучевой терапии (нХЛТ), тотальной мезоректальной эксцизии (ТМЭ) и послеоперационной адъювантной химиотерапии. Это интенсивное лечение приводит к хорошему локальному контролю над опухолью и выживанию пациентов, но связано с краткосрочными и долгосрочными осложнениями, которые постоянно ухудшают качество жизни каждого пациента. Хотя nCRT с последующей адъювантной химиотерапией связаны со специфической токсичностью и могут усугубить заболеваемость, связанную с хирургическим вмешательством, большинство побочных эффектов мультимодального лечения, которые ухудшают качество жизни пациента, связаны с TME с сохранением сфинктера или брюшно-промежностной резекцией (APR). . Даже с технологическими достижениями роботизированной и трансанальной ТМЭ некоторым пациентам с дистальным раком прямой кишки по-прежнему требуется постоянная колостомия. Кроме того, у пациентов, перенесших операцию по сохранению сфинктера, развивается комбинация дефекационных симптомов, известная как синдром низкой передней резекции. Эти симптомы связаны со значительным ухудшением качества жизни пациентов. Поскольку заболеваемость раком прямой кишки у молодых пациентов с поправкой на возраст неуклонно растет, необходимы альтернативы ТМЭ.

Некоторые пациенты с местнораспространенным раком прямой кишки имеют патологический полный ответ (pCR) на nCRT. Поскольку пациенты с пПО имеют отличный прогноз8, хирурги ставят под сомнение добавленную ценность ТМЭ для пациентов с полным клиническим ответом (кПО) на СРТ. В нескольких сериях случаев в учреждениях сообщалось, что стратегия наблюдения и ожидания может привести к устойчивому сохранению органов у пациентов с cCR на nCRT. Примечательно, что до 30% пациентов, включенных в протоколы наблюдения и ожидания, в конечном итоге испытали повторный рост опухоли, но в большинстве случаев их можно было спасти хирургическим путем.9 В некоторых исследованиях показатель выживаемости у пациентов с полным клиническим ответом (пПО), включенных в протокол наблюдения и ожидания, был эквивалентен таковому у пациентов, у которых после ТМЭ был обнаружен пПО. Тем не менее, большинство этих серий, недавно опубликованных вместе в качестве международного многоцентрового регистрационного исследования, неоднородны с точки зрения стадий опухоли, дозы облучения, сенсибилизирующей химиотерапии, критериев и сроков оценки ответа, а также протоколов наблюдения. Поскольку эти серии включали только избранных пациентов, включенных в протокол наблюдения и ожидания, без сообщения общего числа пациентов с ректальными опухолями аналогичной стадии, получавших неоадъювантную терапию в течение периода исследования, нельзя исключить возможность систематической ошибки отбора. Без эталонного знаменателя число пациентов, у которых потенциально была бы польза от сохранения органов при использовании стратегии «наблюдай и жди», неизвестно.

По вышеуказанным причинам большинство пациентов, включая международную серию случаев и наши предыдущие отчеты о случаях, все еще получают радикальную операцию по поводу рака прямой кишки с cCR на неоадъювантную CRT; некоторые пациенты с cCR даже получили теоретически ненужную процедуру APR и носили колостому на всю жизнь. Для улучшения качества жизни таких пациентов с переходом от cCR к nCRT в рекомендации Национальной комплексной онкологической сети по лечению рака прямой кишки была включена тотальная неоадъювантная терапия (TNT; системная химиотерапия до, а не после TME), которая частично была разработана как стратегия увеличить скорость реакции опухоли. Однако на сегодняшний день влияние ТНТ на возможность сохранения органов за счет избежания хирургического вмешательства неизвестно.

Нельзя отрицать, что сохранение органов без немедленной операции, то есть стратегия «наблюдай и жди», у отдельных пациентов с cCR после nCRT в настоящее время находится на переднем крае лечения рака прямой кишки. Эта стратегия считается привлекательным вариантом, позволяющим избежать серьезной операции и связанных с ней рисков заболеваемости и смертности, а также функциональных последствий. Однако при выжидательном подходе существует риск развития локального повторного роста, системного рецидива или того и другого, несмотря на первоначальное достижение полного клинического ответа. В целом, риск локального повторного роста в течение 3 лет после достижения полного клинического ответа составляет 25-30%, и даже сообщалось о возникновении локального повторного роста в течение 7 лет после завершения неоадъювантной химиолучевой терапии. Таким образом, длительные и интенсивные протоколы наблюдения были рекомендованы для пациентов, находящихся под наблюдением и выжидательной стратегией. Примечательно, что, учитывая, что политика наблюдения и ожидания требует интенсивных медицинских ресурсов, она не была принята на Тайване и в большинстве центров передового опыта во всем мире.

С другой стороны, многоцентровое рандомизированное исследование GRECCAR2 показало, что нет доказательств разницы в онкологических исходах между локальной и тотальной мезоректальной эксцизией в плане 5-летней общей выживаемости. Локальное иссечение может быть предложено у отдельных пациентов с малым раком прямой кишки низкого T2-T3 с хорошим клиническим ответом после химиолучевой терапии. Однако их объекты исследования не ограничивались раком прямой кишки с cCR до предоперационной CCRT.

Исследователи считают, что местное иссечение может быть применено к высокоселективным пациентам с раком прямой кишки, особенно к пациентам с cCR для оперативной CCRT. Однако на сегодняшний день еще нет диагностики, позволяющей точно предсказать пПО рака прямой кишки по отношению к ПКРТ. И поэтому как колоректальные хирурги, так и пациенты получают радикальную операцию в качестве основного метода лечения. Примечательно, что с появлением генетических технологий стало возможным использовать цДНК для прогнозирования ответа на неоадъювантную химиолучевую терапию и оценки прогноза местно-распространенного рака прямой кишки.

Известно, что ctDNA (мутантный аллель) имеет чрезвычайно короткий период полувыведения из плазмы (менее 2 часов) по сравнению с онкомаркерами (такими как CEA и CA19-9). Таким образом, после лечебной резекции цтДНК быстро исчезает из крови, если нет остаточного рака. Используя эти характеристики ctDNA, разрабатывается диагностическая система для обнаружения минимальной остаточной болезни (MRD) с использованием технологии секвенирования следующего поколения. Примечательно, что Signatera™ представляет собой новую систему детекции цтДНК для обнаружения МОБ, разработанную Natera Inc., США. Сначала проводится полноэкзонный анализ образцов опухолевой ткани с последующим выделением 16 соматических мутаций из обнаруженных опухолеспецифических однонуклеотидных вариантов с использованием оригинального программа, и набор праймеров, обнаруживающих эти варианты, устанавливается для каждого пациента и опухоли. SignateraTM — это тест-система, которая извлекает цДНК из крови, полученной после операции, с использованием этого набора праймеров и определяет наличие или отсутствие соматических мутаций, происходящих из опухолей, с помощью секвенатора следующего поколения. В SignateraTM предел чувствительности для частоты аллелей цДНК составляет 0,005%, предел чувствительности 90% составляет 0,010%, а специфичность составляет не менее 99,5%. В многоцентровое проспективное когортное исследование пациентов с колоректальной карциномой I-III стадии было включено 130 пациентов с колоректальной карциномой I-III стадии. Частота положительной реакции на цтДНК через 30 дней после лечебной резекции составила 10,6%, а частота рецидивов была в 7 и более раз выше в группе с положительной реакцией на цтДНК, чем в группе с отрицательной на цтДНК (отношение рисков [HR] = 7,2; 95% ДИ, 2,7). -19,0). Кроме того, из 58 пациентов, которые подлежали оценке на цДНК после завершения послеоперационной адъювантной химиотерапии, 7 пациентов (12,0%) были положительными на цДНК, а 51 пациент (88,0%) были отрицательными на цДНК, при этом рецидив наблюдался у всех цДНК-положительных пациентов. , что было значительно выше, чем частота рецидивов у цтДНК-негативных пациентов (7/51 пациент, 13,7%) (ОР = 17,5; 95% ДИ, 5,4-56,5). При этом из 75 пациентов, обследованных на цДНК в хронологическом порядке, у 14 из 15 цДНК-позитивных пациентов (93,3%) возник рецидив, а из 60 пациентов, отрицательных по цДНК, рецидив был только у 2 пациентов. Что касается времени до рецидива, среднее время до подтверждения рецидива с помощью обычной компьютерной томографии составило 14,2 месяца, тогда как среднее время до обнаружения положительной цтДНК составило 5,5 месяца.

В настоящем проекте исследователи планируют более точно отобрать пациентов с раком прямой кишки с pCR для предоперационной CCRT, используя количественную оценку цДНК в дополнение к доступным в настоящее время диагностическим методам, включая КТ, МРТ, ПЭТ и колоноскопию. Пациенты с подозрением на пПО на ПКЛТ будут рандомизированы в группы радикальной хирургии и местного иссечения с последующим сравнением онкологических результатов между двумя методами лечения. Исследователи предположили, что, если можно более точно предсказать pCR для пациентов с раком прямой кишки после ПКЛТ, таких пациентов можно безопасно лечить с помощью ограниченного хирургического вмешательства для улучшения качества жизни после лечения по сравнению с пациентами, перенесшими радикальную операцию.