Radical vs excisão local para câncer retal com remissão clinicamente completa

Em Taiwan, pacientes com câncer retal estágio Ⅱ ou Ⅲ representaram cerca de 30% de todos os casos de câncer colorretal (n=15.000 anualmente). O tratamento padrão do câncer retal localmente avançado consiste em quimiorradioterapia neoadjuvante (nCRT), excisão total do mesorreto (TME) e quimioterapia adjuvante pós-operatória. Esse tratamento intensivo leva a um bom controle local do tumor e à sobrevida do paciente, mas está associado a morbidade de curto e longo prazo que prejudica permanentemente a qualidade de vida de cada paciente. Embora nCRT seguida de quimioterapia adjuvante esteja associada a toxicidade específica e possa agravar a morbidade relacionada à cirurgia, a maioria dos efeitos colaterais do tratamento multimodal que prejudicam a qualidade de vida do paciente são atribuíveis ao TME com preservação do esfíncter ou ressecção abdomino-perineal (APR) . Mesmo com os avanços tecnológicos do TME robótico e transanal, alguns pacientes com câncer retal distal ainda precisarão de uma colostomia permanente. Além disso, os pacientes que se submetem a um procedimento de preservação do esfíncter desenvolvem uma combinação de sintomas defecatórios conhecidos como síndrome de ressecção anterior baixa. Esses sintomas estão associados a comprometimento significativo da qualidade de vida dos pacientes. Com a incidência de câncer retal ajustada à idade aumentando constantemente em pacientes jovens, são necessárias alternativas ao TME.

Alguns pacientes com câncer retal localmente avançado apresentam uma resposta patológica completa (pCR) à nCRT. Como os pacientes com pCR têm excelente prognóstico,8 os cirurgiões questionam o valor agregado do TME para pacientes com resposta clínica completa (cCR) à TRC. Várias séries de casos institucionais relataram que uma estratégia de observação e espera pode resultar na preservação sustentada de órgãos em pacientes com cCR para nCRT. Notavelmente, até 30% dos pacientes inseridos em protocolos de observação e espera eventualmente experimentaram o recrescimento do tumor, mas a maioria dos casos foi recuperável cirurgicamente.9 Em algumas séries, a taxa de sobrevida em pacientes com resposta clínica completa (cCR) inseridos em um protocolo de observação e espera foi equivalente à de pacientes com pCR após TME. No entanto, a maioria dessas séries, publicadas recentemente em conjunto como um estudo de registro multicêntrico internacional, é heterogênea em termos de estágios do tumor, dosagem de radiação, quimioterapia sensibilizante, critérios e tempo para avaliação da resposta e protocolos de acompanhamento de vigilância. Como essas séries incluíram apenas pacientes selecionados que entraram no protocolo de observação e espera, sem relatar o número total de pacientes com tumores retais em estágio semelhante tratados com terapia neoadjuvante durante o período do estudo, a possibilidade de viés de seleção não pode ser excluída. Sem um denominador de referência, o número de pacientes que poderiam se beneficiar da preservação de órgãos usando uma estratégia de observação e espera é desconhecido.

Pelas razões acima mencionadas, a maioria dos pacientes, incluindo a série internacional de casos e nossos relatos de casos anteriores, ainda recebe cirurgia radical para o câncer retal com cCR para CRT neoadjuvante; alguns pacientes com cCR até receberam um procedimento de APR teoricamente desnecessário e usaram um colostoma por toda a vida. Para melhorar a qualidade de vida desses pacientes com cCR para nCRT, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network para tratamento de câncer retal incluíam terapia neoadjuvante total (TNT; quimioterapia sistêmica antes e não após TME), que foi desenvolvida em parte como uma estratégia para aumentar a taxa de resposta do tumor. No entanto, até o momento, o impacto do TNT no potencial de preservação do órgão evitando a cirurgia é desconhecido.

Não há como negar que a preservação do órgão sem cirurgia imediata, ou seja, a estratégia de observar e esperar, em pacientes selecionados com Rcc após nCRT está atualmente na vanguarda do tratamento do câncer retal. Essa estratégia é considerada uma opção atraente para evitar cirurgias de grande porte e os riscos associados de morbimortalidade e consequências funcionais. No entanto, com a abordagem de observar e esperar, existe o risco de desenvolvimento de rebrota local, recorrência sistêmica ou ambos, apesar da obtenção inicial de uma resposta clínica completa. No geral, o risco de recrescimento local dentro de 3 anos após atingir uma resposta clínica completa é de 25-30%, e até mesmo a ocorrência de recrescimento local em até 7 anos após a conclusão da quimiorradioterapia neoadjuvante foi relatada. Portanto, protocolos de vigilância intensiva e de longo prazo têm sido recomendados para pacientes tratados por uma estratégia de observação e espera. Notavelmente, considerando que a política de observação e espera requer recursos médicos intensivos, ela não foi adotada em Taiwan e na maioria dos centros de excelência em todo o mundo.

Por outro lado, o estudo randomizado multicêntrico GRECCAR2 mostrou que não há evidência de diferença nos resultados oncológicos entre a excisão local e a excisão total do mesorreto em termos de sobrevida global de 5 anos. A excisão local pode ser proposta em pacientes selecionados com câncer retal pequeno T2-T3 baixo com boa resposta clínica após quimiorradioterapia. No entanto, seus sujeitos de estudo não se limitaram ao câncer retal com cCR para CCRT pré-operatório.

Os investigadores acreditam que a excisão local pode ser aplicada a pacientes altamente seletivos com câncer retal, especialmente aqueles com cCR para CCRT operatório. No entanto, até o momento, ainda não há diagnósticos para prever com precisão o pCR do câncer retal para CCRT. E, portanto, tanto os cirurgiões colorretais quanto os pacientes têm recebido a cirurgia radical como a principal modalidade de tratamento. Notavelmente, com o advento da tecnologia genética, tornou-se possível utilizar o ctDNA para prever a resposta à quimiorradioterapia neoadjuvante e avaliar o prognóstico no câncer retal localmente avançado.

Sabe-se que o ctDNA (alelo mutante) tem uma meia-vida plasmática extremamente curta (menos de 2 horas) em comparação com marcadores tumorais (como CEA e CA19-9). Após a ressecção curativa, portanto, o ctDNA desaparece rapidamente do sangue se não houver câncer residual. Utilizando essas características do ctDNA, um sistema de diagnóstico para detecção de doença residual mínima (MRD) usando uma tecnologia de sequenciamento de próxima geração está sendo desenvolvido. Notavelmente, o SignateraTM é um novo sistema de detecção de ctDNA para detecção de MRD desenvolvido pela Natera Inc., EUA. programa, e o conjunto de primers que detecta essas variantes é estabelecido para cada paciente e tumor. SignateraTM é um sistema de teste que extrai ctDNA do sangue obtido no pós-operatório, usando este conjunto de primers, e detecta a presença ou ausência de mutações somáticas derivadas de tumores usando um sequenciador de última geração. No SignateraTM, o limite de sensibilidade para a frequência do alelo ctDNA é de 0,005%, o limite de sensibilidade de 90% é de 0,010% e a especificidade é de pelo menos 99,5%. Em um estudo de coorte prospectivo multicêntrico em pacientes com carcinoma colorretal em estágio I-III, 130 pacientes com carcinoma colorretal em estágio I-III foram incluídos. A taxa positiva de ctDNA em 30 dias após a ressecção curativa foi de 10,6%, e a taxa de recaída foi 7 vezes ou mais maior no grupo positivo de ctDNA do que no grupo negativo de ctDNA (razão de risco [HR] = 7,2; IC de 95%, 2,7 -19,0). Além disso, dos 58 pacientes que foram avaliados para ctDNA após completar a quimioterapia adjuvante pós-operatória, 7 pacientes (12,0%) foram positivos para ctDNA e 51 pacientes (88,0%) foram negativos para ctDNA, com recaída observada em todos os pacientes ctDNA-positivos , que foi significativamente maior do que a taxa de recaída em pacientes ctDNA-negativos (7/51 pacientes, 13,7%) (HR = 17,5; IC 95%, 5,4-56,5). Além disso, dos 75 pacientes que foram testados para ctDNA cronologicamente, 14 dos 15 pacientes positivos para ctDNA (93,3%) tiveram uma recaída, e dos 60 pacientes que foram negativos para ctDNA, apenas 2 pacientes tiveram uma recaída. Com relação ao tempo de recidiva, o tempo médio para a confirmação de uma recidiva por tomografia computadorizada comum foi de 14,2 meses, enquanto o tempo médio para a detecção de ctDNA positivo foi de 5,5 meses.

No presente projeto, os pesquisadores planejam selecionar com mais precisão os pacientes com câncer retal com PCR para CCRT pré-operatório, aproveitando a quantificação de ctDNA além das modalidades de diagnóstico disponíveis atualmente, incluindo CT, MRI, PET e colonoscopia. Os pacientes com suspeita de PCR para CCRT serão randomizados para os grupos de cirurgia radical e excisão local, seguido da comparação dos resultados oncológicos entre os dois métodos de tratamento. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que, se a pCR para pacientes com câncer retal após CCRT puder ser prevista com mais precisão, esses pacientes podem ser tratados com segurança com cirurgia limitada para melhorar a qualidade de vida pós-tratamento, em comparação com pacientes submetidos à cirurgia radical.