임상적으로 완전한 관해가 있는 직장암에 대한 급진적 vs 국소적 절제

대만에서는 2기 또는 3기 직장암 환자가 전체 대장암 사례의 약 30%를 차지했습니다(n=연간 15,000명). 국소적으로 진행된 직장암의 표준 치료는 신보강 화학방사선요법(nCRT), 전체 중간직장 절제술(TME) 및 수술 후 보조 화학요법으로 구성됩니다. 이 집중 치료는 우수한 국소 종양 제어 및 환자 생존으로 이어지지만 각 환자의 삶의 질을 영구적으로 손상시키는 장단기 이환율과 관련이 있습니다. 보조 화학 요법에 따른 nCRT는 특정 독성과 관련이 있고 수술 관련 이환율을 악화시킬 수 있지만 환자의 삶의 질을 손상시키는 복합 치료의 대부분의 부작용은 괄약근 보존 또는 복부-회음 절제술(APR)이 있는 TME에 기인합니다. . 로봇 및 경항문 TME의 기술 발전에도 불구하고 일부 원위 직장암 환자는 여전히 영구 결장루가 필요합니다. 또한 괄약근 보존술을 받는 환자는 저전방 절제 증후군으로 알려진 배변 증상이 복합적으로 나타납니다. 이러한 증상은 환자의 삶의 질을 심각하게 손상시키는 것과 관련이 있습니다. 젊은 환자에서 직장암의 연령 조정 발생률이 꾸준히 증가함에 따라 TME에 대한 대안이 필요합니다.

국소적으로 진행된 직장암을 가진 일부 환자는 nCRT에 대해 병리학적 완전 반응(pCR)을 보입니다. pCR 환자의 예후가 좋기 때문에8 외과의사들은 CRT에 대한 임상적 완전 반응(cCR) 환자에 대한 TME의 부가가치에 의문을 제기합니다. 여러 기관 사례 시리즈에서 감시 대기 전략이 cCR에서 nCRT로의 환자에서 지속적인 장기 보존을 초래할 수 있다고 보고했습니다. 놀랍게도, 지켜보고 기다리는 프로토콜에 들어간 환자의 최대 30%가 결국 종양 재성장을 경험했지만, 대부분의 경우는 외과적으로 구제할 수 있었습니다.9 일부 시리즈에서 감시 대기 프로토콜에 입력된 임상적 완전 반응(cCR) 환자의 생존율은 TME 후 pCR이 있는 것으로 확인된 환자의 생존율과 동일했습니다. 그러나 최근 국제 다기관 등록 연구로 함께 발표된 대부분의 시리즈는 종양 단계, 방사선 선량, 민감화 화학 요법, 반응 평가 기준 및 시기, 감시 추적 프로토콜 측면에서 이질적입니다. 이 시리즈에는 연구 기간 동안 신 보조 요법으로 치료받은 유사 병기 직장 종양 환자의 총 수를보고하지 않고 감시 및 대기 프로토콜에 들어간 선택된 환자 만 포함했기 때문에 선택 편향의 가능성을 배제 할 수 없습니다. 참조 분모가 없으면 감시 대기 전략을 사용하여 잠재적으로 장기 보존으로 이익을 얻을 수 있는 환자의 수를 알 수 없습니다.

위에서 언급한 이유로 국제 사례 시리즈와 이전 사례 보고서를 포함한 대부분의 환자는 여전히 cCR에서 신 보조 CRT로 직장암에 대한 근치 수술을 받고 있습니다. 일부 cCR 환자는 이론적으로 불필요한 APR 시술을 받고 평생 인공 장루를 착용하기도 했습니다. 이러한 cCR에서 nCRT로의 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해, 직장암 치료를 위한 National Comprehensive Cancer Network의 가이드라인에는 전체 신보강 요법(TNT; TME 후가 아닌 전 전신 화학 요법)이 포함되었으며, 이는 부분적으로 전략으로 개발되었습니다. 종양 반응의 속도를 증가시키기 위해. 그러나 현재까지 TNT가 수술 회피를 통한 장기 보존 가능성에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

nCRT 후 cCR이 있는 선택된 환자에서 즉각적인 수술 없이 장기 보존, 즉 감시 대기 전략이 현재 직장암 관리의 최전선에 있음을 부인할 수 없습니다. 이 전략은 대수술과 관련 이환율 및 사망 위험, 기능적 결과를 피하기 위한 매력적인 옵션으로 간주됩니다. 그러나 지켜보고 기다리는 접근법을 사용하면 임상적 완전 반응의 초기 달성에도 불구하고 국소 재성장, 전신 재발 또는 둘 다의 발병 위험이 있습니다. 전반적으로, 임상적 완전 반응 달성 후 3년 이내에 국소 재성장의 위험은 25-30%이며, 신보강 화학방사선 요법 완료 후 7년 이내에 국소 재성장이 발생하는 경우도 보고되었습니다. 따라서 감시 및 대기 전략으로 관리되는 환자에게 장기적이고 집중적인 감시 프로토콜이 권장되었습니다. 놀랍게도 집중적인 의료 자원이 필요한 감시 대기 정책을 고려하여 대만과 전 세계 대부분의 우수 센터에서 채택되지 않았습니다.

한편, GRECCAR2 다기관 무작위배정 시험에서는 5년 전체 생존 기간에서 국소 절제술과 전체 간직장 절제술 사이에 종양학적 결과에 차이가 있다는 근거가 없는 것으로 나타났다. 국소 절제는 화학방사선요법 후 임상 반응이 좋은 작은 T2-T3 낮은 직장암을 가진 선택된 환자에서 제안될 수 있습니다. 그러나 그들의 연구 대상은 수술 전 CCRT에 cCR이 있는 직장암에 국한되지 않았습니다.

연구자들은 국소 절제술이 매우 선택적인 직장암 환자, 특히 cCR에서 수술적 CCRT에 이르는 환자에게 적용될 수 있다고 믿습니다. 그러나 현재까지 직장암의 pCR을 CCRT로 정확하게 예측하는 진단법은 아직 없다. 따라서 대장 외과 의사와 환자 모두 주요 치료 방식으로 근치 수술을 받아 왔습니다. 놀랍게도, 유전 기술의 출현으로 국소 진행성 직장암에서 선행 화학방사선 요법 및 예후 평가에 대한 반응을 예측하기 위해 ctDNA를 활용하는 것이 가능해졌습니다.

ctDNA(mutant allele)는 종양 표지자(예: CEA 및 CA19-9)에 비해 혈장 반감기가 매우 짧은(2시간 미만) 것으로 알려져 있습니다. 따라서 근치 절제 후 잔여 암이 없으면 ctDNA가 혈액에서 빠르게 사라집니다. 이러한 ctDNA의 특성을 활용하여 차세대 시퀀싱 기술을 이용한 MRD(minimum residual disease) 검출을 위한 진단 시스템이 개발되고 있다. 놀랍게도 SignateraTM는 미국 Natera Inc.에서 개발한 MRD 검출을 위한 새로운 ctDNA 검출 시스템입니다. 먼저 종양 조직 샘플의 전체 엑손 분석을 수행한 다음 검출된 종양 특이적 단일 염기 변이체에서 16개의 체세포 돌연변이를 추출합니다. 프로그램, 그리고 이러한 변이를 감지하는 프라이머 세트는 각 환자와 종양에 대해 설정됩니다. Signatera™는 이 프라이머 세트를 이용하여 수술 후 채취한 혈액에서 ctDNA를 추출하고 차세대 시퀀서를 이용하여 종양 유래 체세포 돌연변이 유무를 검출하는 검사 시스템입니다. SignateraTM에서 ctDNA 대립 유전자 빈도에 대한 민감도 한계는 0.005%이고 90% 민감도 한계는 0.010%이며 특이도는 최소 99.5%입니다. I-III기 결장직장 암종 환자에 대한 다기관 전향적 코호트 연구에서 I-III기 결장직장 암종 환자 130명이 등록되었습니다. 근치적 절제술 후 30일째 ctDNA 양성률은 10.6%였으며, 재발률은 ctDNA 음성군보다 ctDNA 양성군에서 7배 이상 높았다(위험비[HR]=7.2; 95% CI, 2.7 -19.0). 또한 수술 후 보조 화학 요법을 마친 후 ctDNA를 평가할 수 있었던 58명의 환자 중 7명의 환자(12.0%)가 ctDNA에 대해 양성이었고 51명(88.0%)이 ctDNA에 대해 음성이었으며 모든 ctDNA 양성 환자에서 재발이 관찰되었습니다. , 이는 ctDNA 음성 환자의 재발률(환자 7/51, 13.7%)보다 유의하게 높았다(HR = 17.5; 95% CI, 5.4-56.5). 또한 시간순으로 ctDNA 검사를 받은 75명의 환자 중 ctDNA 양성 환자 15명 중 14명(93.3%)이 재발했으며 ctDNA 음성인 60명의 환자 중 2명만이 재발했다. 재발까지 걸리는 시간과 관련하여 일반적인 CT 스캔으로 재발을 확인하는 데 걸리는 시간 중앙값은 14.2개월인 반면 양성 ctDNA 검출까지 걸리는 시간 중앙값은 5.5개월이었습니다.

현재 프로젝트에서 조사관은 CT, MRI, PET 및 대장내시경을 포함하여 현재 사용 가능한 진단 양식 외에 ctDNA의 정량화를 활용하여 pCR에서 수술 전 CCRT로 직장암 환자를 보다 정확하게 선택할 계획입니다. pCR에서 CCRT로 의심되는 환자는 근치 수술 및 국소 절제 그룹으로 무작위 배정된 후 두 치료 방법 간의 종양학적 결과를 비교합니다. 연구진은 CCRT 후 직장암 환자의 pCR을 보다 정확하게 예측할 수 있다면 근치적 수술을 받는 환자에 비해 제한적인 수술로 안전하게 치료해 치료 후 삶의 질을 높일 수 있을 것이라는 가설을 세웠다.