Radykalne vs. miejscowe wycięcie raka odbytnicy z całkowitą remisją kliniczną

Na Tajwanie pacjenci z rakiem odbytnicy w stadium Ⅱ lub ​​Ⅲ stanowili około 30% wszystkich przypadków raka jelita grubego (n = 15 000 rocznie). Standardowe leczenie miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy obejmuje neoadjuwantową chemioradioterapię (nCRT), całkowite wycięcie mezorektum (TME) oraz pooperacyjną chemioterapię adjuwantową. To intensywne leczenie prowadzi do dobrej miejscowej kontroli guza i przeżycia pacjenta, ale wiąże się z krótko- i długoterminową chorobowością, która trwale pogarsza jakość życia każdego pacjenta. Chociaż nCRT, po której następuje chemioterapia adjuwantowa, wiąże się ze specyficzną toksycznością i może zwiększać chorobowość związaną z operacją, większość skutków ubocznych leczenia multimodalnego, które pogarszają jakość życia pacjenta, można przypisać TME z zachowaniem zwieraczy lub resekcją brzuszno-kroczową (APR) . Nawet przy postępie technologicznym zrobotyzowanej i przezodbytniczej TME, niektórzy pacjenci z dystalnym rakiem odbytnicy nadal będą wymagać trwałej kolostomii. Ponadto u pacjentów poddawanych zabiegowi oszczędzającemu zwieracze rozwija się kombinacja objawów związanych z wypróżnianiem, znana jako zespół niskiej przedniej resekcji. Objawy te wiążą się ze znacznym upośledzeniem jakości życia pacjentów. Wraz ze stałym wzrostem zachorowalności na raka odbytnicy u młodych pacjentów z uwzględnieniem wieku, potrzebne są alternatywy dla TME.

Niektórzy pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy mają patologiczną całkowitą odpowiedź (pCR) na nCRT. Ponieważ pacjenci z pCR mają doskonałe rokowanie,8 chirurdzy kwestionują wartość dodaną TME u pacjentów z całkowitą odpowiedzią kliniczną (cCR) na CRT. W kilku instytucjonalnych seriach przypadków opisano, że strategia „obserwuj i czekaj” może prowadzić do trwałego zachowania narządów u pacjentów z cCR do nCRT. Co ciekawe, nawet u 30% pacjentów włączonych do protokołów „obserwuj i czekaj” ostatecznie doszło do ponownego wzrostu guza, ale większość przypadków można było uratować chirurgicznie.9 W niektórych seriach wskaźnik przeżycia u pacjentów z całkowitą odpowiedzią kliniczną (cCR) wprowadzonych do protokołu obserwacji i czekania był równoważny z odsetkiem pacjentów, u których stwierdzono pCR po TME. Jednak większość z tych serii, niedawno opublikowanych razem jako międzynarodowe wieloośrodkowe badanie rejestrowe, jest heterogenna pod względem stopnia zaawansowania nowotworu, dawki promieniowania, chemioterapii uczulającej, kryteriów i czasu oceny odpowiedzi oraz protokołów obserwacji. Ponieważ te serie obejmowały tylko wybranych pacjentów wchodzących w protokół obserwacji i oczekiwania bez zgłaszania całkowitej liczby pacjentów z guzami odbytnicy o podobnym stadium leczonych terapią neoadiuwantową w okresie badania, nie można wykluczyć możliwości błędu selekcji. Bez mianownika referencyjnego nieznana jest liczba pacjentów, którzy potencjalnie odnieśli korzyści z zachowania narządów przy użyciu strategii „obserwuj i czekaj”.

Z wyżej wymienionych powodów większość pacjentów, w tym międzynarodowe serie przypadków i nasze poprzednie opisy przypadków, nadal otrzymuje radykalną operację raka odbytnicy z CCR na neoadjuwantową CRT; niektórzy pacjenci z CCR otrzymali nawet teoretycznie niepotrzebną procedurę APR i nosili siarę do końca życia. Aby poprawić jakość życia takich pacjentów z cCR do nCRT, wytyczne National Comprehensive Cancer Network dotyczące leczenia raka odbytnicy obejmowały całkowitą terapię neoadjuwantową (TNT; systemowa chemioterapia przed, a nie po TME), która została częściowo opracowana jako strategia w celu zwiększenia szybkości odpowiedzi nowotworu. Jednak do tej pory wpływ TNT na możliwość zachowania narządów poprzez unikanie operacji jest nieznany.

Nie można zaprzeczyć, że zachowanie narządu bez natychmiastowej operacji, czyli strategia „obserwuj i czekaj”, u wybranych pacjentów z CCR po nCRT jest obecnie na pierwszym planie w leczeniu raka odbytnicy. Ta strategia jest uważana za atrakcyjną opcję uniknięcia poważnej operacji i związanego z nią ryzyka zachorowalności i śmiertelności oraz konsekwencji czynnościowych. Jednak przy podejściu „obserwuj i czekaj” istnieje ryzyko rozwoju miejscowego odrostu, nawrotu ogólnoustrojowego lub obu, pomimo początkowego osiągnięcia pełnej odpowiedzi klinicznej. Ogólnie ryzyko ponownego wzrostu miejscowego w ciągu 3 lat od uzyskania całkowitej odpowiedzi klinicznej wynosi 25-30%, a nawet donoszono o występowaniu miejscowego ponownego wzrostu nawet po 7 latach od zakończenia chemioradioterapii neoadjuwantowej. Dlatego zaleca się długoterminowe i intensywne protokoły nadzoru dla pacjentów zarządzanych za pomocą strategii „obserwuj i czekaj”. Co ciekawe, biorąc pod uwagę, że polityka „obserwuj i czekaj” wymaga intensywnych zasobów medycznych, nie została ona przyjęta na Tajwanie iw większości centrów doskonałości na świecie.

Z drugiej strony, wieloośrodkowe randomizowane badanie GRECCAR2 wykazało, że nie ma dowodów na różnice w wynikach onkologicznych między miejscowym wycięciem a całkowitym wycięciem mezorektum pod względem 5-letniego całkowitego przeżycia. Miejscowe wycięcie można zaproponować u wybranych chorych z małym rakiem odbytnicy o niskim T2-T3 i dobrej odpowiedzi klinicznej po chemioradioterapii. Jednak ich badani nie byli ograniczeni do raka odbytnicy z CCR do przedoperacyjnej CCRT.

Badacze uważają, że miejscowe wycięcie można zastosować u wysoce selektywnych pacjentów z rakiem odbytnicy, zwłaszcza tych z CCR do operacyjnego CCRT. Jednak do chwili obecnej nadal nie ma metod diagnostycznych pozwalających dokładnie przewidzieć pCR raka odbytnicy do CCRT. Dlatego zarówno chirurdzy jelita grubego, jak i pacjenci otrzymywali radykalną operację jako główną metodę leczenia. Co ciekawe, wraz z pojawieniem się technologii genetycznej stało się możliwe wykorzystanie ctDNA do przewidywania odpowiedzi na neoadjuwantową chemioradioterapię i oceny rokowania w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy.

Wiadomo, że ctDNA (zmutowany allel) ma wyjątkowo krótki okres półtrwania w osoczu (krótszy niż 2 godziny) w porównaniu z markerami nowotworowymi (takimi jak CEA i CA19-9). Dlatego po resekcji leczniczej ctDNA szybko znika z krwi, jeśli nie ma pozostałości raka. Wykorzystując te cechy ctDNA, opracowywany jest system diagnostyczny do wykrywania minimalnej choroby resztkowej (MRD) przy użyciu technologii sekwencjonowania nowej generacji. Co ciekawe, SignateraTM to nowatorski system wykrywania ctDNA do wykrywania MRD opracowany przez Natera Inc., USA. Najpierw przeprowadzana jest analiza całych egzonów próbek tkanki nowotworowej, a następnie ekstrakcja 16 mutacji somatycznych z wykrytych specyficznych dla nowotworu wariantów pojedynczych nukleotydów przy użyciu oryginalnego programu, a zestaw starterów, który wykrywa te warianty, jest ustalany dla każdego pacjenta i guza. SignateraTM to system testowy, który wyodrębnia ctDNA z krwi uzyskanej po operacji przy użyciu tego zestawu starterów i wykrywa obecność lub brak mutacji somatycznych pochodzących z guzów za pomocą sekwenatora nowej generacji. W SignateraTM granica czułości dla częstości alleli ctDNA wynosi 0,005%, granica czułości 90% wynosi 0,010%, a specyficzność wynosi co najmniej 99,5%. Do wieloośrodkowego prospektywnego badania kohortowego pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium I-III włączono 130 pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium I-III. Odsetek dodatnich wyników ctDNA po 30 dniach od resekcji prowadzącej do wyleczenia wyniósł 10,6%, a odsetek nawrotów był 7 razy lub więcej wyższy w grupie ctDNA-dodatniej niż w grupie ctDNA-ujemnej (współczynnik ryzyka [HR] = 7,2; 95% CI, 2,7 -19,0). Ponadto spośród 58 pacjentów, u których można było ocenić ctDNA po zakończeniu pooperacyjnej chemioterapii adjuwantowej, 7 pacjentów (12,0%) było dodatnich pod względem ctDNA, a 51 pacjentów (88,0%) było ujemnych pod względem ctDNA, przy czym nawrót obserwowano u wszystkich pacjentów z dodatnim wynikiem ctDNA , który był znacznie wyższy niż odsetek nawrotów u pacjentów bez ctDNA (7/51 pacjentów, 13,7%) (HR = 17,5; 95% CI, 5,4-56,5). Co więcej, spośród 75 pacjentów, którzy zostali przebadani pod kątem ctDNA chronologicznie, u 14 z 15 pacjentów z dodatnim wynikiem ctDNA (93,3%) doszło do nawrotu, a spośród 60 pacjentów z ujemnym wynikiem ctDNA tylko u 2 pacjentów wystąpił nawrót. W odniesieniu do czasu do nawrotu, mediana czasu do potwierdzenia nawrotu przez zwykłą tomografię komputerową wynosiła 14,2 miesiąca, podczas gdy mediana czasu do wykrycia pozytywnego ctDNA wynosiła 5,5 miesiąca.

W obecnym projekcie badacze planują dokładniejszą selekcję pacjentów z rakiem odbytnicy z pCR do przedoperacyjnej CCRT, wykorzystując oznaczenie ilościowe ctDNA jako dodatek do obecnie dostępnych metod diagnostycznych, w tym CT, MRI, PET i kolonoskopii. Pacjenci z podejrzeniem pCR do CCRT zostaną losowo przydzieleni do grup chirurgii radykalnej i miejscowego wycięcia, a następnie porównane zostaną wyniki onkologiczne dwóch metod leczenia. Badacze postawili hipotezę, że jeśli pCR dla pacjentów z rakiem odbytnicy po CCRT można dokładniej przewidzieć, takich pacjentów można bezpiecznie leczyć za pomocą ograniczonej operacji, aby poprawić jakość życia po leczeniu, w porównaniu z pacjentami poddawanymi radykalnej operacji.