Radicale versus lokale excisie voor rectumkanker met klinisch volledige remissie

In Taiwan vertegenwoordigden patiënten met stadium Ⅱ of Ⅲ rectumkanker ongeveer 30% van alle gevallen van colorectale kanker (n=15.000 per jaar). De standaardbehandeling van lokaal gevorderde endeldarmkanker bestaat uit neoadjuvante chemoradiotherapie (nCRT), totale mesorectale excisie (TME) en postoperatieve adjuvante chemotherapie. Deze intensieve behandeling leidt tot een goede lokale tumorcontrole en overleving van de patiënt, maar gaat gepaard met morbiditeit op korte en lange termijn die de kwaliteit van leven van elke patiënt permanent aantast. Hoewel nCRT gevolgd door adjuvante chemotherapie gepaard gaat met specifieke toxiciteit en chirurgiegerelateerde morbiditeit kan verergeren, zijn de meeste bijwerkingen van multimodale behandeling die de kwaliteit van leven van de patiënt aantasten, toe te schrijven aan TME met sfincter-preservatie of abdomino-perineale resectie (APR) . Zelfs met de technologische vooruitgang van gerobotiseerde en transanale TME, zullen sommige patiënten met distale endeldarmkanker nog steeds een permanent colostoma nodig hebben. Bovendien ontwikkelen patiënten die een sfincter-sparende procedure ondergaan een combinatie van defecatiesymptomen die bekend staan ​​als het lage anterieure resectiesyndroom. Deze symptomen gaan gepaard met een aanzienlijke verslechtering van de kwaliteit van leven van de patiënt. Nu de voor leeftijd gecorrigeerde incidentie van endeldarmkanker gestaag toeneemt bij jonge patiënten, zijn er alternatieven voor TME nodig.

Sommige patiënten met lokaal gevorderde endeldarmkanker hebben een pathologische complete respons (pCR) op nCRT. Omdat patiënten met pCR een uitstekende prognose8 hebben,8 twijfelen chirurgen aan de toegevoegde waarde van TME voor patiënten met een klinisch complete respons (cCR) op CRT. Verschillende institutionele casusreeksen hebben gemeld dat een wacht-en-wachtstrategie kan resulteren in duurzaam orgaanbehoud bij patiënten met een cCR naar nCRT. Opmerkelijk is dat tot 30% van de patiënten die deelnamen aan wacht-en-wacht-protocollen uiteindelijk hergroei van de tumor ondervond, maar de meeste gevallen waren chirurgisch te redden.9 In sommige series was het overlevingspercentage bij patiënten met een klinische complete respons (cCR) ingevoerd in een watch-and-wait-protocol gelijk aan dat bij patiënten met een pCR na TME. De meeste van deze reeksen, onlangs gezamenlijk gepubliceerd als een internationale multicenter registratiestudie, zijn echter heterogeen wat betreft tumorstadia, stralingsdosis, sensibiliserende chemotherapie, de criteria en timing voor beoordeling van de respons en follow-upprotocollen voor toezicht. Omdat deze reeksen alleen geselecteerde patiënten omvatten die deelnamen aan het wacht-en-wacht-protocol zonder het totale aantal patiënten met rectumtumoren in een vergelijkbaar stadium die tijdens de onderzoeksperiode met neoadjuvante therapie werden behandeld, te rapporteren, kan de mogelijkheid van selectiebias niet worden uitgesloten. Zonder een referentienoemer is het aantal patiënten dat mogelijk baat zou hebben gehad bij orgaanbewaring door gebruik te maken van een wacht-en-wachtstrategie onbekend.

Om bovengenoemde redenen ondergaan de meeste patiënten, inclusief de internationale casusreeksen en onze eerdere casusrapporten, nog steeds een radicale operatie voor hun rectumkanker met cCR naar neoadjuvante CRT; sommige patiënten met cCR kregen zelfs een theoretisch onnodige APR-procedure en droegen levenslang een colostoma. Om de levenskwaliteit van dergelijke patiënten met cCR naar nCRT te verbeteren, omvatten de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network voor de behandeling van rectumkanker totale neoadjuvante therapie (TNT; systemische chemotherapie eerder dan na TME), die gedeeltelijk is ontwikkeld als een strategie om de snelheid van de tumorrespons te verhogen. Tot op heden is de impact van TNT op het potentieel voor orgaanbehoud door het vermijden van chirurgie echter onbekend.

Het valt niet te ontkennen dat het bewaren van organen zonder onmiddellijke chirurgie, d.w.z. de wacht-en-wachtstrategie, bij geselecteerde patiënten met een cCR na nCRT momenteel voorop loopt in de behandeling van rectumkanker. Deze strategie wordt beschouwd als een aantrekkelijke optie om grote operaties en de bijbehorende morbiditeits- en mortaliteitsrisico's en functionele gevolgen te vermijden. Bij de wacht-en-wachtbenadering bestaat er echter een risico op de ontwikkeling van lokale hergroei, systemisch recidief of beide, ondanks het initiële bereiken van een klinisch volledige respons. Over het algemeen is het risico van lokale hergroei binnen 3 jaar na het bereiken van een klinisch complete respons 25-30%, en zelfs het optreden van lokale hergroei tot wel 7 jaar na voltooiing van neoadjuvante chemoradiotherapie is gemeld. Daarom zijn langdurige en intensieve bewakingsprotocollen aanbevolen voor patiënten die worden beheerd door middel van een wacht-en-wachtstrategie. Opmerkelijk is dat, gezien het wacht-en-wachtbeleid dat intensieve medische middelen vereist, het niet is overgenomen in Taiwan en de meeste kenniscentra over de hele wereld.

Aan de andere kant toonde de GRECCAR2 multicenter gerandomiseerde studie aan dat er geen bewijs is van verschil in oncologische uitkomsten tussen lokale excisie en totale mesorectale excisie in termen van 5-jaars totale overleving. Lokale excisie kan worden voorgesteld bij geselecteerde patiënten met een kleine T2-T3 lage endeldarmkanker met een goede klinische respons na chemoradiotherapie. Hun proefpersonen waren echter niet beperkt tot rectumkanker met cCR tot preoperatieve CCRT.

De onderzoekers zijn van mening dat lokale excisie kan worden toegepast op de zeer selectieve patiënten met rectumkanker, vooral die met cCR tot operatieve CCRT. Tot op heden is er echter nog steeds geen diagnostiek om de pCR van de endeldarmkanker naar CCRT nauwkeurig te voorspellen. En daarom hebben zowel de colorectale chirurgen als de patiënten radicale chirurgie ondergaan als de belangrijkste behandelingsmodaliteit. Opmerkelijk is dat met de komst van genetische technologie het haalbaar is geworden om ctDNA te gebruiken voor het voorspellen van de respons op neoadjuvante chemoradiotherapie en prognosebeoordeling bij lokaal gevorderde endeldarmkanker.

Van het ctDNA (mutant allel) is bekend dat het een extreem korte plasmahalfwaardetijd heeft (korter dan 2 uur) in vergelijking met tumormarkers (zoals CEA en CA19-9). Na curatieve resectie verdwijnt ctDNA dus snel uit het bloed als er geen restkanker meer is. Gebruikmakend van deze kenmerken van ctDNA, wordt een diagnostisch systeem ontwikkeld voor het detecteren van minimale residuele ziekte (MRD) met behulp van een sequencingtechnologie van de volgende generatie. Opmerkelijk genoeg is SignateraTM een nieuw ctDNA-detectiesysteem voor MRD-detectie, ontwikkeld door Natera Inc., VS. Eerst wordt een volledige exonanalyse van tumorweefselmonsters uitgevoerd, gevolgd door extractie van 16 somatische mutaties uit de gedetecteerde tumorspecifieke enkele nucleotidevarianten met behulp van een originele programma, en de primerset die deze varianten detecteert, wordt vastgesteld voor elke patiënt en tumor. SignateraTM is een testsysteem dat ctDNA extraheert uit het bloed dat postoperatief is verkregen, met behulp van deze primerset, en de aan- of afwezigheid van somatische mutaties afkomstig van tumoren detecteert met behulp van een next-generation sequencer. In SignateraTM is de gevoeligheidslimiet voor de ctDNA-allelfrequentie 0,005%, de gevoeligheidslimiet van 90% is 0,010% en de specificiteit is ten minste 99,5%. In een multicenter prospectief cohortonderzoek bij patiënten met stadium I-III colorectaal carcinoom werden 130 patiënten met stadium I-III colorectaal carcinoom ingeschreven. Het ctDNA-positieve percentage 30 dagen na de curatieve resectie was 10,6% en het terugvalpercentage was 7 keer of meer hoger in de ctDNA-positieve groep dan in de ctDNA-negatieve groep (hazard ratio [HR] = 7,2; 95% BI, 2,7 -19,0). Bovendien waren van de 58 patiënten die evalueerbaar waren voor ctDNA na het voltooien van postoperatieve adjuvante chemotherapie, 7 patiënten (12,0%) positief voor ctDNA en 51 patiënten (88,0%) negatief voor ctDNA, met terugval waargenomen bij alle ctDNA-positieve patiënten , wat significant hoger was dan het terugvalpercentage bij ctDNA-negatieve patiënten (7/51 patiënten, 13,7%) (HR = 17,5; 95% CI, 5,4-56,5). Bovendien hadden van de 75 patiënten die chronologisch op ctDNA werden getest, 14 van de 15 ctDNA-positieve patiënten (93,3%) een terugval en van de 60 patiënten die negatief waren op ctDNA, hadden slechts 2 patiënten een terugval. Met betrekking tot de tijd tot terugval was de mediane tijd tot bevestiging van een terugval door middel van een gewone CT-scan 14,2 maanden, terwijl de mediane tijd tot detectie van positief ctDNA 5,5 maanden was.

In het huidige project zijn de onderzoekers van plan om rectumkankerpatiënten met pCR nauwkeuriger te selecteren voor preoperatieve CCRT, gebruikmakend van kwantificering van ctDNA naast de huidige beschikbare diagnostische modaliteiten, waaronder CT, MRI, PET en colonoscopie. De patiënten met vermoedelijke pCR voor CCRT zullen worden gerandomiseerd naar radicale chirurgie en lokale excisiegroepen, gevolgd door de vergelijking van de oncologische uitkomsten tussen twee behandelmethoden. De onderzoekers veronderstelden dat als de pCR voor patiënten met rectumkanker na CCRT nauwkeuriger kan worden voorspeld, dergelijke patiënten veilig kunnen worden behandeld met beperkte chirurgie om de levenskwaliteit na de behandeling te verbeteren, in vergelijking met patiënten die een radicale operatie ondergaan.