Radikal vs lokal eksisjon for endetarmskreft med klinisk fullstendig remisjon

I Taiwan representerte pasienter med stadium Ⅱ eller Ⅲ rektalkreft rundt 30 % av alle tilfeller av tykktarmskreft (n=15 000 årlig). Standardbehandling av lokalt avansert rektalkreft består av neoadjuvant kjemoradioterapi (nCRT), total mesorektal eksisjon (TME) og postoperativ adjuvant kjemoterapi. Denne intensive behandlingen fører til god lokal tumorkontroll og pasientoverlevelse, men er assosiert med kort- og langtidssykelighet som svekker hver enkelt pasients livskvalitet permanent. Selv om nCRT etterfulgt av adjuvant kjemoterapi er assosiert med spesifikk toksisitet og kan forsterke kirurgirelatert sykelighet, kan de fleste bivirkningene av multimodal behandling som svekker pasientens livskvalitet tilskrives TME med sphincter-konservering eller abdomino-perineal reseksjon (APR) . Selv med de teknologiske fremskritt med robot- og transanal TME, vil enkelte pasienter med distal rektalkreft fortsatt kreve en permanent kolostomi. I tillegg utvikler pasienter som gjennomgår en sphincter-sparende prosedyre en kombinasjon av avføringssymptomer kjent som lavt fremre reseksjonssyndrom. Disse symptomene er assosiert med betydelig svekkelse av pasientenes livskvalitet. Med den aldersjusterte forekomsten av endetarmskreft økende jevnt og trutt hos unge pasienter, er alternativer til TME nødvendig.

Noen pasienter med lokalt avansert rektalkreft har en patologisk fullstendig respons (pCR) på nCRT. Fordi pasienter med pCR har utmerket prognose8, stiller kirurger spørsmålstegn ved merverdien av TME for pasienter med en klinisk fullstendig respons (cCR) på CRT. Flere institusjonelle case-serier har rapportert at en se-og-vent-strategi kan resultere i vedvarende organkonservering hos pasienter med en cCR til nCRT. Bemerkelsesverdig nok opplevde opptil 30 % av pasientene som ble innført i vakt-og-vent-protokoller til slutt tumorgjenvekst, men de fleste tilfellene kunne reddes kirurgisk.9 I noen serier var overlevelsesraten hos pasienter med klinisk fullstendig respons (cCR) angitt i en watch-and-wait-protokoll tilsvarende den hos pasienter som ble funnet å ha en pCR etter TME. Imidlertid er de fleste av disse seriene, nylig publisert sammen som en internasjonal multisenter-registerstudie, heterogene når det gjelder tumorstadier, stråledosering, sensibiliserende kjemoterapi, kriteriene og tidspunktet for vurdering av respons og overvåkingsoppfølgingsprotokoller. Fordi disse seriene bare inkluderte utvalgte pasienter som gikk inn i se-og-vent-protokollen uten å rapportere det totale antallet pasienter med rektale svulster i lignende stadium behandlet med neoadjuvant terapi i løpet av studieperioden, kan ikke muligheten for seleksjonsskjevhet utelukkes. Uten en referansenevner er antallet pasienter som potensielt ville ha hatt nytte av organkonservering ved å bruke en se-og-vent-strategi ukjent.

Av ovennevnte årsaker får de fleste pasientene, inkludert den internasjonale kasusserien og våre tidligere kasusrapporter, fortsatt radikal kirurgi for sin rektalkreft med cCR til neoadjuvant CRT; noen pasienter med cCR fikk til og med en teoretisk unødvendig APR-prosedyre og hadde på seg en colostoma for livet. For å forbedre livskvaliteten for slike pasienter med cCR til nCRT, inkluderte retningslinjene til National Comprehensive Cancer Network for behandling av endetarmskreft total neoadjuvant terapi (TNT; systemisk kjemoterapi før snarere enn etter TME), som delvis ble utviklet som en strategi for å øke frekvensen av tumorrespons. Men til dags dato er virkningen av TNT på potensialet for organkonservering gjennom unngåelse av kirurgi ukjent.

Det kan ikke benektes at organkonservering uten umiddelbar kirurgi, dvs. se-og-vent-strategien, hos utvalgte pasienter med en cCR etter nCRT er for tiden i forkant av behandling av rektalkreft. Denne strategien anses som et attraktivt alternativ for å unngå større operasjoner og tilhørende sykelighets- og dødelighetsrisikoer og funksjonelle konsekvenser. Men med se-og-vent-tilnærmingen er det en risiko for utvikling av lokal gjenvekst, systemisk tilbakefall eller begge deler, til tross for den første oppnåelsen av en klinisk fullstendig respons. Totalt sett er risikoen for lokal gjenvekst innen 3 år fra oppnåelse av en klinisk fullstendig respons 25-30 %, og til og med forekomst av lokal gjenvekst så lenge som 7 år etter fullført neoadjuvant kjemoradioterapi er rapportert. Derfor har langsiktige og intensive overvåkingsprotokoller blitt anbefalt for pasienter som styres av en vakt-og-vent-strategi. Bemerkelsesverdig nok, med tanke på at se-og-vent-politikken krever intensive medisinske ressurser, har den ikke blitt tatt i bruk i Taiwan og de fleste av ekspertisesentrene over hele verden.

På den annen side viste GRECCAR2 multisenter randomisert studie at ingen bevis for forskjell i onkologiske utfall mellom lokal eksisjon og total mesorektal eksisjon med tanke på 5-års total overlevelse. Lokal eksisjon kan foreslås hos utvalgte pasienter som har en liten T2-T3 lav rektal kreft med god klinisk respons etter kjemoradioterapi. Imidlertid var studiepersonene deres ikke begrenset til endetarmskreft med cCR til preoperativ CCRT.

Etterforskerne mener at lokal eksisjon kan brukes på svært selektive pasienter med endetarmskreft, spesielt de med cCR til operativ CCRT. Imidlertid er det fortsatt ingen diagnostikk for nøyaktig å forutsi pCR av rektalkreft til CCRT. Og derfor har både kolorektale kirurger og pasienter mottatt radikal kirurgi som den viktigste behandlingsmetoden. Bemerkelsesverdig nok, med bruk av genetisk teknologi, blir det mulig å bruke ctDNA for å forutsi responsen på neoadjuvant kjemoradioterapi og prognosevurdering ved lokalt avansert rektalkreft.

ctDNA (mutant allel) har vært kjent for å ha en ekstremt kort plasmahalveringstid (kortere enn 2 timer) sammenlignet med tumormarkører (som CEA og CA19-9). Etter kurativ reseksjon forsvinner derfor ctDNA raskt fra blodet hvis det ikke eksisterer gjenværende kreft. Ved å utnytte disse egenskapene til ctDNA utvikles et diagnostisk system for å oppdage minimal restsykdom (MRD) ved hjelp av en neste generasjons sekvenseringsteknologi. Bemerkelsesverdig nok er SignateraTM et nytt ctDNA-deteksjonssystem for MRD-deteksjon utviklet av Natera Inc., U.S.A. Først utføres hel eksonanalyse av tumorvevsprøver, etterfulgt av ekstraksjon av 16 somatiske mutasjoner fra de påviste tumorspesifikke enkeltnukleotidvariantene ved bruk av en original program, og primersettet som oppdager disse variantene etableres for hver pasient og svulst. SignateraTM er et testsystem som ekstraherer ctDNA fra blodet oppnådd postoperativt, ved hjelp av dette primersettet, og oppdager tilstedeværelse eller fravær av somatiske mutasjoner avledet fra svulster ved hjelp av en neste generasjons sekvenser. I SignateraTM er sensitivitetsgrensen for ctDNA allelfrekvens 0,005 %, 90 % sensitivitetsgrensen er 0,010 %, og spesifisiteten er minst 99,5 %. I en multisenter prospektiv kohortstudie med pasienter med stadium I-III kolorektalt karsinom, ble 130 pasienter med stadium I-III kolorektalt karsinom registrert. Den positive ctDNA-frekvensen 30 dager etter den kurative reseksjonen var 10,6 %, og tilbakefallsfrekvensen var 7 ganger eller mer høyere i den ctDNA-positive gruppen enn i den ctDNA-negative gruppen (hazard ratio [HR] = 7,2; 95 % KI, 2,7 -19,0). I tillegg, av de 58 pasientene som var evaluerbare for ctDNA etter fullført postoperativ adjuvant kjemoterapi, var 7 pasienter (12,0 %) positive for ctDNA, og 51 pasienter (88,0 %) var negative for ctDNA, med tilbakefall observert hos alle ctDNA-positive pasienter , som var signifikant høyere enn tilbakefallsraten hos ctDNA-negative pasienter (7/51 pasienter, 13,7 %) (HR = 17,5; 95 % KI, 5,4-56,5). Dessuten, av de 75 pasientene som ble testet for ctDNA kronologisk, fikk 14 av 15 ctDNA-positive pasienter (93,3 %) tilbakefall, og av de 60 pasientene som var negative for ctDNA, hadde kun 2 pasienter tilbakefall. Med hensyn til tid til tilbakefall var median tid til bekreftelse av tilbakefall ved ordinær CT-skanning 14,2 måneder, mens median tid til påvisning av positivt ctDNA var 5,5 måneder.

I det nåværende prosjektet planlegger etterforskerne å mer nøyaktig velge rektalkreftpasienter med pCR til preoperativ CCRT, ved å dra nytte av kvantifisering av ctDNA i tillegg til dagens tilgjengelige diagnostiske modaliteter, inkludert CT, MR, PET og koloskopi. Pasientene med mistanke om pCR til CCRT vil randomiseres til radikal kirurgi og lokale eksisjonsgrupper, etterfulgt av sammenligning av de onkologiske resultatene mellom to behandlingsmetoder. Etterforskerne antok at hvis pCR for pasienter med endetarmskreft etter CCRT kan forutsies mer nøyaktig, kan slike pasienter trygt behandles med begrenset kirurgi for å forbedre livskvaliteten etter behandling, sammenlignet med pasienter som gjennomgår radikal kirurgi.