Escisión radical versus local para el cáncer de recto con remisión clínicamente completa

En Taiwán, los pacientes con cáncer de recto en etapa Ⅱ o Ⅲ representaron alrededor del 30 % de todos los casos de cáncer colorrectal (n=15 000 por año). El tratamiento estándar del cáncer de recto localmente avanzado consiste en quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT), escisión mesorrectal total (TME) y quimioterapia adyuvante posoperatoria. Este tratamiento intensivo conduce a un buen control local del tumor ya la supervivencia del paciente, pero se asocia con una morbilidad a corto y largo plazo que deteriora la calidad de vida de cada paciente de forma permanente. Aunque la nCRT seguida de quimioterapia adyuvante se asocia con toxicidad específica y puede agravar la morbilidad relacionada con la cirugía, la mayoría de los efectos secundarios del tratamiento multimodal que deterioran la calidad de vida del paciente son atribuibles a la TME con preservación del esfínter o resección abdominoperineal (APR) . Incluso con los avances tecnológicos de la TME robótica y transanal, algunos pacientes con cáncer de recto distal aún requerirán una colostomía permanente. Además, los pacientes que se someten a un procedimiento para salvar el esfínter desarrollan una combinación de síntomas defecatorios conocida como síndrome de resección anterior baja. Estos síntomas se asocian con un deterioro significativo de la calidad de vida de los pacientes. Dado que la incidencia ajustada por edad del cáncer de recto aumenta constantemente en pacientes jóvenes, se necesitan alternativas a la TME.

Algunos pacientes con cáncer de recto localmente avanzado tienen una respuesta patológica completa (pCR) a la nCRT. Dado que los pacientes con RCp tienen un pronóstico excelente8, los cirujanos cuestionan el valor añadido de la TME para los pacientes con respuesta clínica completa (CRc) a la TRC. Varias series de casos institucionales han informado que una estrategia de observación y espera puede resultar en la preservación sostenida de órganos en pacientes con cCR a nCRT. Sorprendentemente, hasta el 30 % de los pacientes ingresados ​​en los protocolos de observación y espera eventualmente experimentaron un nuevo crecimiento del tumor, pero la mayoría de los casos fueron salvables quirúrgicamente.9 En algunas series, la tasa de supervivencia en pacientes con respuesta clínica completa (cCR) ingresados ​​en un protocolo de observación y espera fue equivalente a la de los pacientes con PCR encontrada después de TME. Sin embargo, la mayoría de estas series, recientemente publicadas juntas como un estudio de registro multicéntrico internacional, son heterogéneas en términos de estadios tumorales, dosis de radiación, quimioterapia sensibilizante, criterios y tiempo para evaluar la respuesta y protocolos de seguimiento de vigilancia. Debido a que estas series incluyeron solo pacientes seleccionados que ingresaron en el protocolo de observación y espera sin informar el número total de pacientes con tumores rectales en estadio similar tratados con terapia neoadyuvante durante el período de estudio, no se puede excluir la posibilidad de sesgo de selección. Sin un denominador de referencia, se desconoce el número de pacientes que se habrían beneficiado potencialmente de la preservación del órgano mediante el uso de una estrategia de observación y espera.

Por las razones mencionadas anteriormente, la mayoría de los pacientes, incluida la serie de casos internacionales y nuestros informes de casos anteriores, aún reciben cirugía radical para su cáncer de recto con RCc a TRC neoadyuvante; algunos pacientes con cCR incluso recibieron un procedimiento APR teóricamente innecesario y usaron un colostoma de por vida. Para mejorar la calidad de vida de estos pacientes con cCR a nCRT, las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer para el tratamiento del cáncer de recto incluyeron la terapia neoadyuvante total (TNT; quimioterapia sistémica antes de la TME en lugar de después), que se desarrolló en parte como una estrategia para aumentar la tasa de respuesta tumoral. Sin embargo, hasta la fecha, se desconoce el impacto de TNT en el potencial de preservación de órganos al evitar la cirugía.

No se puede negar que la preservación de órganos sin cirugía inmediata, es decir, la estrategia de observar y esperar, en pacientes seleccionados con RCc después de nCRT está actualmente a la vanguardia del tratamiento del cáncer de recto. Esta estrategia se considera una opción atractiva para evitar la cirugía mayor y los riesgos de morbimortalidad asociados y las consecuencias funcionales. Sin embargo, con el enfoque de observar y esperar, existe el riesgo de que se desarrolle un nuevo crecimiento local, una recurrencia sistémica o ambas, a pesar de lograr inicialmente una respuesta clínica completa. En general, el riesgo de recrecimiento local dentro de los 3 años posteriores a la obtención de una respuesta clínica completa es del 25-30 %, e incluso se ha informado la aparición de recrecimiento local hasta 7 años después de completar la quimiorradioterapia neoadyuvante. Por lo tanto, se han recomendado protocolos de vigilancia intensivos y a largo plazo para pacientes manejados con una estrategia de observación y espera. Sorprendentemente, teniendo en cuenta que la política de observar y esperar requiere recursos médicos intensivos, no se ha adoptado en Taiwán ni en la mayoría de los centros de excelencia en todo el mundo.

Por otro lado, el ensayo aleatorizado multicéntrico GRECCAR2 mostró que no hay evidencia de diferencia en los resultados oncológicos entre la escisión local y la escisión mesorrectal total en términos de supervivencia global a 5 años. La escisión local se puede proponer en pacientes seleccionados que tienen un cáncer de recto bajo T2-T3 pequeño con una buena respuesta clínica después de la quimiorradioterapia. Sin embargo, los sujetos de su estudio no se limitaron al cáncer de recto con cCR a CCRT preoperatoria.

Los investigadores creen que la escisión local se puede aplicar a los pacientes altamente selectivos con cáncer de recto, especialmente aquellos con cCR a CCRT operativa. Sin embargo, hasta la fecha, todavía no hay diagnósticos para predecir con precisión la pCR del cáncer de recto a CCRT. Y por lo tanto, tanto los cirujanos colorrectales como los pacientes han estado recibiendo cirugía radical como la principal modalidad de tratamiento. Sorprendentemente, con el advenimiento de la tecnología genética, se volvió factible utilizar ctDNA para predecir la respuesta a la quimiorradioterapia neoadyuvante y la evaluación del pronóstico en el cáncer de recto localmente avanzado.

Se sabe que el ctDNA (alelo mutante) tiene una vida media plasmática extremadamente corta (menos de 2 horas) en comparación con los marcadores tumorales (como CEA y CA19-9). Después de la resección curativa, por lo tanto, el ctDNA desaparece rápidamente de la sangre si no existe cáncer residual. Utilizando estas características de ctDNA, se está desarrollando un sistema de diagnóstico para detectar la enfermedad residual mínima (MRD) utilizando una tecnología de secuenciación de última generación. Sorprendentemente, SignateraTM es un novedoso sistema de detección de ctDNA para la detección de MRD desarrollado por Natera Inc., EE. UU. En primer lugar, se realiza un análisis de exón completo de muestras de tejido tumoral, seguido de la extracción de 16 mutaciones somáticas de las variantes de nucleótido único específicas del tumor detectadas utilizando un original y se establece el conjunto de cebadores que detecta estas variantes para cada paciente y tumor. SignateraTM es un sistema de prueba que extrae ctDNA de la sangre obtenida en el postoperatorio, utilizando este conjunto de cebadores, y detecta la presencia o ausencia de mutaciones somáticas derivadas de tumores utilizando un secuenciador de última generación. En SignateraTM, el límite de sensibilidad para la frecuencia del alelo ctDNA es del 0,005 %, el límite de sensibilidad del 90 % es del 0,010 % y la especificidad es de al menos el 99,5 %. En un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico en pacientes con carcinoma colorrectal en estadio I-III, se inscribieron 130 pacientes con carcinoma colorrectal en estadio I-III. La tasa de ctDNA positivo a los 30 días después de la resección curativa fue del 10,6 %, y la tasa de recaída fue 7 veces o más mayor en el grupo de ctDNA positivo que en el grupo de ctDNA negativo (hazard ratio [HR] = 7,2; IC del 95 %, 2,7 -19.0). Además, de los 58 pacientes que fueron evaluables para ctDNA después de completar la quimioterapia adyuvante posoperatoria, 7 pacientes (12,0 %) fueron positivos para ctDNA y 51 pacientes (88,0 %) fueron negativos para ctDNA, observándose una recaída en todos los pacientes con ctDNA positivo. , que fue significativamente mayor que la tasa de recaída en pacientes con ctDNA negativo (7/51 pacientes, 13,7 %) (HR = 17,5; IC del 95 %, 5,4-56,5). Además, de los 75 pacientes a los que se les realizó la prueba de ctDNA cronológicamente, 14 de los 15 pacientes con ctDNA positivo (93,3%) tuvieron una recaída, y de los 60 pacientes que dieron negativo para ctDNA, solo 2 pacientes tuvieron una recaída. Con respecto al tiempo hasta la recaída, la mediana del tiempo hasta la confirmación de una recaída mediante una tomografía computarizada ordinaria fue de 14,2 meses, mientras que la mediana del tiempo hasta la detección de ctDNA positivo fue de 5,5 meses.

En el presente proyecto, los investigadores planean seleccionar con mayor precisión a los pacientes con cáncer de recto con pCR para CCRT preoperatoria, aprovechando la cuantificación de ctDNA además de las modalidades de diagnóstico disponibles actualmente, que incluyen CT, MRI, PET y colonoscopia. Los pacientes con sospecha de pCR a CCRT serán asignados aleatoriamente a grupos de cirugía radical y escisión local, seguido de la comparación de los resultados oncológicos entre dos métodos de tratamiento. Los investigadores plantearon la hipótesis de que si la pCR para pacientes con cáncer de recto después de CCRT se puede predecir con mayor precisión, dichos pacientes se pueden tratar de manera segura con cirugía limitada para mejorar la calidad de vida posterior al tratamiento, en comparación con los pacientes que se someten a una cirugía radical.