Radikal vs lokal excision for rektalcancer med klinisk fuldstændig remission

I Taiwan udgjorde patienter med stadium Ⅱ eller Ⅲ endetarmskræft omkring 30 % af alle tilfælde af kolorektal cancer (n=15.000 årligt). Standardbehandling af lokalt fremskreden rektalcancer består af neoadjuverende kemoradioterapi (nCRT), total mesorektal excision (TME) og postoperativ adjuverende kemoterapi. Denne intensive behandling fører til god lokal tumorkontrol og patientoverlevelse, men er forbundet med kort- og langsigtet sygelighed, der forringer hver patients livskvalitet permanent. Selvom nCRT efterfulgt af adjuverende kemoterapi er forbundet med specifik toksicitet og kan forstærke operationsrelateret morbiditet, kan de fleste af bivirkningerne ved multimodal behandling, der forringer patientens livskvalitet, tilskrives TME med sphincter-konservering eller abdomino-perineal resektion (APR) . Selv med de teknologiske fremskridt inden for robot- og transanal TME, vil nogle patienter med distal rektalcancer stadig kræve en permanent kolostomi. Derudover udvikler patienter, der gennemgår en lukkemuskelbesparende procedure, en kombination af afføringssymptomer kendt som lavt anterior resektionssyndrom. Disse symptomer er forbundet med betydelig forringelse af patienternes livskvalitet. Da den aldersjusterede forekomst af endetarmskræft stiger støt hos unge patienter, er der behov for alternativer til TME.

Nogle patienter med lokalt fremskreden rektalcancer har et patologisk komplet respons (pCR) på nCRT. Fordi patienter med pCR har fremragende prognose8, stiller kirurger spørgsmålstegn ved merværdien af ​​TME for patienter med en klinisk komplet respons (cCR) på CRT. Flere institutionelle case-serier har rapporteret, at en watch-and-wait-strategi kan resultere i vedvarende organkonservering hos patienter med en cCR til nCRT. Bemærkelsesværdigt oplevede op til 30 % af patienterne, der blev indskrevet i overvågnings-og-vent-protokoller, til sidst tumorgenvækst, men de fleste af tilfældene kunne reddes kirurgisk.9 I nogle serier var overlevelsesraten hos patienter med klinisk komplet respons (cCR), der blev indtastet i en watch-and-wait-protokol, ækvivalent med den hos patienter, der fandtes at have en pCR efter TME. De fleste af disse serier, der for nylig er udgivet sammen som et internationalt multicenter registerstudie, er dog heterogene med hensyn til tumorstadier, stråledosering, sensibiliserende kemoterapi, kriterierne og timingen for vurdering af respons og overvågningsopfølgningsprotokoller. Fordi disse serier kun omfattede udvalgte patienter, der gik ind i overvågnings-og-vent-protokollen uden at rapportere det samlede antal patienter med lignende stadium rektale tumorer behandlet med neoadjuverende terapi i løbet af undersøgelsesperioden, kan muligheden for selektionsbias ikke udelukkes. Uden en referencenævner er antallet af patienter, der potentielt ville have haft gavn af organkonservering ved at bruge en vagt-og-vent-strategi, ukendt.

Af ovennævnte årsager får de fleste af patienterne, inklusive den internationale case-serie og vores tidligere case-rapporter, stadig radikal kirurgi for deres endetarmskræft med cCR til neoadjuverende CRT; nogle patienter med cCR modtog endda en teoretisk unødvendig APR-procedure og bar et colostoma for livet. For at forbedre livskvaliteten for sådanne patienter med cCR til nCRT omfattede retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network for behandling af rektalcancer total neoadjuverende terapi (TNT; systemisk kemoterapi før snarere end efter TME), som delvist blev udviklet som en strategi at øge hastigheden af ​​tumorrespons. Til dato er virkningen af ​​TNT på potentialet for organbevarelse gennem undgåelse af kirurgi imidlertid ukendt.

Der kan ikke benægtes, at organkonserveringen uden øjeblikkelig operation, dvs. vagt-og-vent-strategien, hos udvalgte patienter med en cCR efter nCRT i øjeblikket er på forkant med behandling af endetarmskræft. Denne strategi anses for at være en attraktiv mulighed for at undgå større operationer og de dermed forbundne morbiditets- og dødelighedsrisici samt funktionelle konsekvenser. Men med vagt-og-vent-tilgangen er der risiko for udvikling af lokal genvækst, systemisk tilbagefald eller begge dele, på trods af den første opnåelse af et klinisk fuldstændigt respons. Samlet set er risikoen for lokal genvækst inden for 3 år fra opnåelse af et fuldstændigt klinisk respons 25-30 %, og endda forekomsten af ​​lokal genvækst så længe som 7 år efter afslutningen af ​​neoadjuverende kemoradioterapi er blevet rapporteret. Derfor er langsigtede og intensive overvågningsprotokoller blevet anbefalet til patienter styret af en vagt-og-vent-strategi. Det er bemærkelsesværdigt, at i betragtning af, at vagt-og-vent-politikken kræver intensive medicinske ressourcer, er den ikke blevet vedtaget i Taiwan og de fleste af ekspertisecentrene i hele verden.

På den anden side viste GRECCAR2 multicenter randomiseret forsøg, at ingen tegn på forskel i onkologiske resultater mellem lokal excision og total mesorektal excision med hensyn til 5-års samlet overlevelse. Lokal excision kan foreslås hos udvalgte patienter med en lille T2-T3 lav rektal cancer med et godt klinisk respons efter kemoradioterapi. Imidlertid var deres forsøgspersoner ikke begrænset til endetarmskræft med cCR til præoperativ CCRT.

Efterforskerne mener, at lokal excision kan anvendes på de meget selektive patienter med endetarmskræft, især dem med cCR til operativ CCRT. Men op til dato er der stadig ingen diagnostik til nøjagtigt at forudsige pCR af rektalcancer til CCRT. Og derfor har både kolorektale kirurger og patienter fået radikal kirurgi som den vigtigste behandlingsform. Bemærkelsesværdigt, med fremkomsten af ​​genetisk teknologi, bliver det muligt at bruge ctDNA til at forudsige responsen på neoadjuverende kemoradioterapi og prognosevurdering ved lokalt fremskreden rektalcancer.

ctDNA (mutant allel) har været kendt for at have en ekstremt kort plasmahalveringstid (kortere end 2 timer) sammenlignet med tumormarkører (såsom CEA og CA19-9). Efter kurativ resektion forsvinder ctDNA derfor hurtigt fra blodet, hvis der ikke findes en resterende kræftsygdom. Ved at udnytte disse egenskaber ved ctDNA udvikles et diagnostisk system til påvisning af minimal restsygdom (MRD) ved hjælp af en næste generations sekventeringsteknologi. Bemærkelsesværdigt er SignateraTM et nyt ctDNA-detektionssystem til MRD-detektion udviklet af Natera Inc., U.S.A. Først udføres hel exon-analyse af tumorvævsprøver efterfulgt af ekstraktion af 16 somatiske mutationer fra de detekterede tumorspecifikke enkeltnukleotidvarianter ved hjælp af en original program, og primersættet, der detekterer disse varianter, etableres for hver patient og tumor. SignateraTM er et testsystem, der ekstraherer ctDNA fra blodet opnået postoperativt ved hjælp af dette primersæt og detekterer tilstedeværelsen eller fraværet af somatiske mutationer afledt af tumorer ved hjælp af en næste generations sequencer. I SignateraTM er sensitivitetsgrænsen for ctDNA-allelfrekvens 0,005 %, 90 % sensitivitetsgrænsen er 0,010 %, og specificiteten er mindst 99,5 %. I et multicenter prospektivt kohortestudie med patienter med trin I-III kolorektalt karcinom blev 130 patienter med trin I-III kolorektalt karcinom inkluderet. Den ctDNA-positive rate 30 dage efter den kurative resektion var 10,6 %, og tilbagefaldsraten var 7 gange eller mere højere i den ctDNA-positive gruppe end i den ctDNA-negative gruppe (hazard ratio [HR] = 7,2; 95 % CI, 2,7 -19,0). Derudover var 7 patienter (12,0 %) positive for ctDNA, og 51 patienter (88,0 %) var negative for ctDNA, med tilbagefald observeret hos alle ctDNA-positive patienter af de 58 patienter, der kunne evalueres for ctDNA efter at have afsluttet postoperativ adjuverende kemoterapi. , hvilket var signifikant højere end tilbagefaldsraten hos ctDNA-negative patienter (7/51 patienter, 13,7 %) (HR = 17,5; 95 % CI, 5,4-56,5). Ud af de 75 patienter, der blev testet for ctDNA kronologisk, havde 14 ud af 15 ctDNA-positive patienter (93,3%) et tilbagefald, og af de 60 patienter, der var negative for ctDNA, havde kun 2 patienter et tilbagefald. Med hensyn til tid til tilbagefald var mediantiden til bekræftelse af et tilbagefald ved almindelig CT-skanning 14,2 måneder, mens mediantiden til påvisning af positivt ctDNA var 5,5 måneder.

I dette projekt planlægger efterforskerne mere præcist at udvælge de rektalcancerpatienter med pCR til præoperativ CCRT, ved at drage fordel af kvantificering af ctDNA ud over de nuværende tilgængelige diagnostiske modaliteter, herunder CT, MRI, PET og koloskopi. Patienterne med mistanke om pCR til CCRT vil blive randomiseret til radikal kirurgi og lokale excisionsgrupper, efterfulgt af sammenligning af de onkologiske resultater mellem to behandlingsmetoder. Forskerne antog, at hvis pCR for patienter med endetarmskræft efter CCRT kan forudsiges mere præcist, kan sådanne patienter sikkert behandles med begrænset kirurgi for at forbedre livskvaliteten efter behandling, sammenlignet med patienter, der gennemgår radikal kirurgi.