Radikaalinen vs paikallinen leikkaus peräsuolen syöpää varten kliinisesti täydellisellä remissiolla

Taiwanissa vaiheen Ⅱ tai Ⅲ peräsuolen syöpää sairastavien potilaiden osuus oli noin 30 % kaikista paksusuolensyövän tapauksista (n = 15 000 vuodessa). Paikallisesti edenneen peräsuolen syövän standardihoito koostuu neoadjuvanttisädehoidosta (nCRT), mesorektaalisesta kokonaisleikkauksesta (TME) ja leikkauksen jälkeisestä adjuvanttikemoterapiasta. Tämä intensiivinen hoito johtaa hyvään paikalliseen kasvaimen hallintaan ja potilaan eloonjäämiseen, mutta siihen liittyy lyhyt- ja pitkäkestoinen sairastuvuus, joka heikentää jokaisen potilaan elämänlaatua pysyvästi. Vaikka nCRT, jota seuraa adjuvanttikemoterapia, liittyy spesifiseen toksisuuteen ja voi lisätä leikkaukseen liittyvää sairastuvuutta, useimmat multimodaalisen hoidon sivuvaikutukset, jotka heikentävät potilaan elämänlaatua, johtuvat TME:stä, johon liittyy sulkijalihaksen säilyttäminen tai abdomino-perineaalinen resektio (APR). . Jopa robotti- ja transanaalisen TME:n teknologisesta kehityksestä huolimatta jotkut distaalisesta peräsuolen syövästä kärsivät potilaat tarvitsevat edelleen pysyvän kolostoman. Lisäksi potilaille, joille tehdään sulkijalihasta säästävä toimenpide, kehittyy ulostusoireiden yhdistelmä, joka tunnetaan nimellä matala anterior resektio -oireyhtymä. Nämä oireet liittyvät merkittävästi potilaiden elämänlaadun heikkenemiseen. Kun iän mukaan suhteutettu peräsuolen syövän ilmaantuvuus lisääntyy tasaisesti nuorilla potilailla, TME:lle tarvitaan vaihtoehtoja.

Joillakin potilailla, joilla on paikallisesti edennyt peräsuolen syöpä, on patologinen täydellinen vaste (pCR) nCRT:lle. Koska pCR-potilailla on erinomainen ennuste,8 kirurgit kyseenalaistavat TME:n lisäarvon potilaille, joilla on kliininen täydellinen vaste (cCR) CRT:lle. Useat institutionaaliset tapaussarjat ovat raportoineet, että tarkkaile ja odota -strategia voi johtaa jatkuvaan elinten säilymiseen potilailla, joilla on cCR nCRT:hen. Huomattavaa on, että jopa 30 %:lla potilaista, jotka merkittiin tarkkailemaan ja odottamaan, koki lopulta kasvaimen uudelleenkasvua, mutta useimmat tapaukset olivat kirurgisesti pelastettavissa. Joissakin sarjoissa eloonjäämisprosentti potilailla, joilla oli kliininen täydellinen vaste (cCR), joka oli syötetty tarkkailu- ja odotusprotokollaan, oli sama kuin potilailla, joilla oli pCR TME:n jälkeen. Suurin osa näistä sarjoista, jotka on äskettäin julkaistu yhdessä kansainvälisenä monikeskusrekisteritutkimuksena, ovat kuitenkin heterogeenisia kasvainvaiheiden, säteilyannoksen, herkistävän kemoterapian, vasteen arvioinnin kriteerien ja ajoituksen sekä seurannan seurantaprotokollien suhteen. Koska näihin sarjoihin sisältyi vain valikoituja potilaita, jotka liittyivät tarkkailu- ja odotusprotokollaan ilmoittamatta niiden potilaiden kokonaismäärää, joilla oli samanvaiheisia peräsuolen kasvaimia ja joita hoidettiin neoadjuvanttihoidolla tutkimusjakson aikana, valintaharhan mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Ilman viitenimittäjää ei tiedetä niiden potilaiden määrää, jotka olisivat mahdollisesti hyötyneet elinten säilyttämisestä tarkkailu- ja odotusstrategiaa käyttämällä.

Edellä mainituista syistä suurin osa potilaista, mukaan lukien kansainväliset tapaussarjat ja aiemmat tapausraportit, saavat edelleen peräsuolen syöpään radikaalia leikkausta cCR:llä neoadjuvanttiin CRT:hen; Jotkut cCR-potilaat saivat jopa teoreettisesti tarpeettoman APR-toimenpiteen ja käyttivät kolostoomaa koko elämän. Tällaisten cCR:stä nCRT:hen saaneiden potilaiden elämänlaadun parantamiseksi National Comprehensive Cancer Networkin peräsuolen syövän hoidon ohjeisiin sisältyi täydellinen neoadjuvanttihoito (TNT; systeeminen kemoterapia ennen TME:tä eikä sen jälkeen), joka kehitettiin osittain strategiaksi. kasvainvasteen nopeuden lisäämiseksi. Toistaiseksi TNT:n vaikutusta elinten säilymismahdollisuuksiin leikkausta välttämällä ei kuitenkaan tunneta.

Ei voida kiistää, että elinten säilyttäminen ilman välitöntä leikkausta, eli tarkkaile ja odota -strategia valituilla potilailla, joilla on cCR nCRT:n jälkeen, on tällä hetkellä peräsuolen syövän hallinnan eturintamassa. Tätä strategiaa pidetään houkuttelevana vaihtoehtona suurten leikkausten ja siihen liittyvien sairastuvuus- ja kuolleisuusriskien sekä toiminnallisten seurausten välttämiseksi. Tarkkaile ja odota -lähestymistapaa käytettäessä on kuitenkin olemassa riski paikallisen uudelleenkasvun, systeemisen uusiutumisen tai molempien kehittymisestä huolimatta siitä, että kliininen täydellinen vaste on saavutettu. Kaiken kaikkiaan paikallisen uudelleenkasvun riski 3 vuoden sisällä kliinisen täydellisen vasteen saavuttamisesta on 25-30 %, ja jopa paikallisen uudelleenkasvun esiintymistä jopa 7 vuoden kuluttua neoadjuvanttisädehoidon päättymisestä on raportoitu. Siksi pitkäaikaisia ​​ja intensiivisiä seurantaprotokollia on suositeltu potilaille, joita hoidetaan tarkkailu- ja odotusstrategialla. Huomionarvoista on, että tarkkailupolitiikka vaatii intensiivisiä lääketieteellisiä resursseja, mutta sitä ei ole otettu käyttöön Taiwanissa ja useimmissa maailman huippuyksiköissä.

Toisaalta satunnaistettu GRECCAR2-monikeskustutkimus osoitti, että paikallisen leikkauksen ja mesorektaalisen kokonaisleikkauksen välisten onkologisten tulosten eroista ei ole todisteita viiden vuoden kokonaiseloonjäämisen kannalta. Paikallista leikkausta voidaan ehdottaa valituille potilaille, joilla on pieni T2-T3-matala peräsuolen syöpä ja joilla on hyvä kliininen vaste kemosädehoidon jälkeen. Heidän tutkimuskohdeensa eivät kuitenkaan rajoittuneet peräsuolen syöpään cCR:stä preoperatiiviseen CCRT:hen.

Tutkijat uskovat, että paikallista leikkausta voidaan soveltaa erittäin selektiivisille peräsuolen syöpäpotilaille, erityisesti niille, joilla on cCR leikkaukseen CCRT. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole vielä olemassa diagnostiikkaa, joka ennustaisi tarkasti peräsuolen syövän pCR:n CCRT:lle. Ja siksi sekä kolorektaalikirurgit että potilaat ovat saaneet radikaalia leikkausta pääasiallisena hoitomuotona. Merkittävää on, että geneettisen teknologian myötä on mahdollista käyttää ctDNA:ta ennustamaan vastetta neoadjuvanttikemoradioterapiaan ja ennusteen arviointia paikallisesti edenneessä peräsuolen syövässä.

ctDNA:lla (mutanttialleelilla) on tiedetty olevan erittäin lyhyt puoliintumisaika plasmassa (lyhyempi kuin 2 tuntia) verrattuna kasvainmarkkereihin (kuten CEA ja CA19-9). Siksi ctDNA katoaa verestä parantavan resektion jälkeen nopeasti, jos syöpää ei ole jäljellä. Näitä ctDNA:n ominaisuuksia hyödyntäen kehitetään diagnostista järjestelmää minimaalisen jäännössairauden (MRD) havaitsemiseksi seuraavan sukupolven sekvensointiteknologialla. Merkittävää on, että SignateraTM on uusi ctDNA-detektiojärjestelmä MRD-detektioon, jonka on kehittänyt Natera Inc., U.S.A. Ensin suoritetaan kasvainkudosnäytteiden koko eksonianalyysi, jonka jälkeen uutetaan 16 somaattista mutaatiota havaituista kasvainspesifisistä yksittäisistä nukleotidivarianteista käyttämällä alkuperäistä ohjelma, ja alukesarja, joka havaitsee nämä variantit, määritetään kullekin potilaalle ja kasvaimelle. SignateraTM on testijärjestelmä, joka uuttaa ctDNA:ta leikkauksen jälkeen saadusta verestä käyttämällä tätä alukesarjaa ja havaitsee kasvaimista peräisin olevien somaattisten mutaatioiden olemassaolon tai puuttumisen seuraavan sukupolven sekvensseria käyttäen. SignateraTM:ssä ctDNA-alleelitaajuuden herkkyysraja on 0,005 %, 90 %:n herkkyysraja on 0,010 % ja spesifisyys vähintään 99,5 %. Prospektiiviseen monikeskustutkimukseen potilailla, joilla oli vaiheen I-III kolorektaalinen karsinooma, otettiin mukaan 130 potilasta, joilla oli vaiheen I-III paksusuolen syöpä. ctDNA-positiivinen osuus 30 päivää parantavan resektion jälkeen oli 10,6 % ja uusiutumisprosentti oli vähintään 7 kertaa suurempi ctDNA-positiivisessa ryhmässä kuin ctDNA-negatiivisessa ryhmässä (riskisuhde [HR] = 7,2; 95 % CI, 2,7). -19,0). Lisäksi niistä 58 potilaasta, jotka arvioitiin ctDNA:n suhteen postoperatiivisen adjuvanttikemoterapian päätyttyä, 7 potilasta (12,0 %) oli ctDNA-positiivisia ja 51 potilasta (88,0 %) oli ctDNA-negatiivisia, ja uusiutumista havaittiin kaikilla ctDNA-positiivisilla potilailla. , joka oli merkittävästi korkeampi kuin uusiutumisaste ctDNA-negatiivisilla potilailla (7/51 potilasta, 13,7 %) (HR = 17,5; 95 % CI, 5,4-56,5). Lisäksi niistä 75 potilaasta, jotka testattiin ctDNA:n suhteen kronologisesti, 14:llä 15 ctDNA-positiivisesta potilaasta (93,3 %) oli uusiutuminen, ja niistä 60 potilaasta, jotka olivat negatiivisia ctDNA:n suhteen, vain 2 potilaalla oli uusiutuminen. Mitä tulee aikaan uusiutumiseen, mediaani aika uusiutumisen vahvistamiseen tavallisella TT-skannauksella oli 14,2 kuukautta, kun taas mediaaniaika positiivisen ctDNA:n havaitsemiseen oli 5,5 kuukautta.

Tässä projektissa tutkijat aikovat valita tarkemmin peräsuolen syöpäpotilaat, joilla on pCR preoperatiiviseen CCRT:hen, hyödyntäen ctDNA:n kvantifiointia nykyisten diagnostisten menetelmien, mukaan lukien CT, MRI, PET ja kolonoskopia, lisäksi. Potilaat, joilla epäillään pCR:ää CCRT:hen, satunnaistetaan radikaalikirurgisiin ja paikallisiin leikkausryhmiin, minkä jälkeen onkologisten tulosten vertailu kahden hoitomenetelmän välillä. Tutkijat olettivat, että jos peräsuolen syöpää sairastavien potilaiden pCR voidaan ennustaa tarkemmin CCRT:n jälkeen, tällaisia ​​potilaita voidaan turvallisesti hoitaa rajoitetulla leikkauksella hoidon jälkeisen elämänlaadun parantamiseksi verrattuna potilaisiin, joille tehdään radikaali leikkaus.