Meccanismi neurobiologici nel disturbo di panico

Un considerevole corpus di prove precliniche e cliniche suggerisce che l'attività disregolata dei sistemi noradrenergici nel cervello è coinvolta nello sviluppo di disturbi dell'umore, ansia e paura. Gli studi neuroanatomici e neurofisiologici del sistema noradrenergico forniscono una base per mettere in relazione l'aumentata attività di questo sistema con l'espressione comportamentale della paura e dell'ansia e con i sintomi somatici e i cambiamenti cardiovascolari che accompagnano gli stati d'ansia gravi. In precedenza, sono state condotte ricerche approfondite sul ruolo dei meccanismi noradrenergici nel disturbo di panico (PD) ed è stato suggerito che in almeno un sottogruppo di pazienti con PD possa esistere un'anomalia dei meccanismi noradrenergici. Studi su pazienti con PD utilizzando l'antagonista alfa2-adrenergico (AR) yohimbina hanno mostrato che un sottogruppo di pazienti con PD mostra anomalie nella regolazione della funzione noradrenergica. La yohimbina, che attiva i neuroni noradrenergici, ha dimostrato di produrre maggiori aumenti di ansia, sintomi somatici, pressione sanguigna e livelli plasmatici del metabolita noradrenergico MHPG in alcuni pazienti con PD rispetto ai controlli sani. L'effetto della yohimbina sulle regioni cerebrali ipotizzate essere coinvolte nella patogenesi del morbo di Parkinson non è stato determinato nei pazienti con morbo di Parkinson utilizzando moderne tecniche di neuroimaging. Gli effetti ansiogeni della yohimbina non si verificano in tutti i pazienti con PD, sebbene non sia stata identificata la base neurobiologica per questa risposta differenziale alla yohimbina.

Questo progetto di ricerca si propone di affrontare queste due questioni irrisolte. Gli effetti della yohimbina sul metabolismo regionale del glucosio cerebrale saranno determinati nei pazienti con PD e nei controlli sani. Inoltre, saranno ottenuti dati preliminari sul fatto che le risposte metaboliche comportamentali e cerebrali alla yohimbina siano correlate a polimorfismi funzionali del gene COMT che influenzano il metabolismo delle catecolamine.

Si prevede che la yohimbina produrrà diminuzioni del metabolismo cerebrale nella corteccia prefrontale, nella corteccia orbitofrontale e nel cingolo anteriore. I controlli sani mostreranno una direzione inversa di cambiamento in queste regioni del cervello. Questi risultati sarebbero simili a quelli che abbiamo osservato in precedenza nei pazienti con PTSD e potrebbero riflettere un alterato effetto dose-risposta della yohimbina nel PD e nel PTSD rispetto ai controlli poiché studi farmacologici preclinici sullo stress hanno dimostrato che alti livelli di rilascio di norepinefrina nel cervello diminuiscono metabolismo cerebrale mentre livelli più bassi aumentano il metabolismo cerebrale. In termini di polimorfismi della COMT e di altri polimorfismi genici correlati ai sistemi di catecolamina, si prevede che gli alleli COMT (met allele) a bassa attività saranno associati a maggiori risposte metaboliche comportamentali e cerebrali alla yohimbina.