Ipersecrezione di muco polmonare e NQO1

Recenti studi epidemiologici hanno riacceso una vecchia controversia e si stanno formando opinioni sul fatto che l'ipersecrezione di muco sia cruciale nell'eziologia della malattia delle vie aeree. Per i pazienti con asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e fibrosi cistica, l'ipersecrezione di muco viene ora considerata un fattore di rischio per l'aumento della morbilità. Gli effetti irritanti e di membrana epiteliale dell'O3, componente principale dello smog urbano, sulle vie aeree, e in particolare sulle cellule secretorie di tipo mucinico e/o l'interazione con la fisiologia epiteliale, non sono stati indagati in modo vigoroso, e nella migliore delle ipotesi solo superficialmente, in vivo. Abbiamo recentemente dimostrato in topi inbred geneticamente diversi che l'infiammazione polmonare indotta da O3 e l'up-regulation della secrezione di mucina polmonare e la clearance mucociliare delle vie aeree dipendono dal fattore dell'ospite. Questi risultati corrispondono traslazionalmente con le nostre valutazioni nell'uomo in cui l'esposizione all'O3 porta ad alterazioni nella clearance mucociliare e al rilascio di uno o più mediatori in grado di aumentare la sintesi e la secrezione proteica della mucina in vitro. Altre importanti osservazioni da parte nostra in una coorte sana di soggetti umani non fumatori (n=135) dimostrano che un genotipo omozigote per un polimorfismo a singolo nucleotide dell'enzima chinone ossido-reduttasi, NQO1, protegge dagli effetti irritanti acuti sul flusso d'aria che si verificano con l'esposizione a livelli ambientali di O3. Abbiamo anche scoperto che NQO1 può modulare la sintesi delle mucine proteiche da parte delle cellule epiteliali delle vie aeree in vitro; e in connessione con la dipendenza dal fattore ospite, che NQO1 è espresso in modo differenziato nei modelli di topo suscettibili e resistenti a O3. Come ipotesi globale funzionante, proponiamo che l'esposizione all'O3 da parte di esseri umani sensibili attivi NQO1, generi metaboliti reattivi dell'ossigeno e porti ad un aumento dell'espressione dell'mRNA di MUC5AC e della produzione di mucine da parte delle cellule epiteliali delle vie aeree. Questo ciclo viene riavviato quando la neutrofilia delle vie aeree indotta da O3 porta alla riattivazione di NQO1 da parte dell'elastasi neutrofila, portando all'espressione e alla secrezione di mucine, clearance mucociliare disordinata e ridotta funzionalità polmonare. Sono proposte indagini per modelli murini rappresentati da un ceppo suscettibile di O3, un modello di ipersecrezione di mucina polmonare e un modello carente di NQO1 e simultanei con studi traslazionali nell'uomo che sono segregati geneticamente tra wild-type (NQO1 sufficiente) e un polimorfismo a singolo nucleotide associato a Deficit di NQO1. Il piano di ricerca è il primo passo verso un legame definitivo tra un inquinante atmosferico urbano ubiquitario e fattori genetici che regolano l'ipersecrezione di muco delle vie aeree indotta da ossidanti.