Valutazione della farmacocinetica e della tolleranza della co-somministrazione di dosi multiple orali di ketoconazolo e di un'infusione endovenosa (bolo) di eribulina in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente che è progredito dopo la terapia standard o per il quale non esiste alcuna terapia standard (inclusa la chirurgia o la radioterapia).
2. Risoluzione di tutte le tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni al Grado 1 o inferiore, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile ≤ Grado 2 e dell'alopecia.
3. I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
6. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, come evidenziato dalla creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL (≤ 176 mol/L) o dalla clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/minuto (min) secondo la formula di Cockcroft e Gault.
7. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica, come evidenziato da bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte l'ULN, (in caso di metastasi epatiche ≤ 5 volte ULN o, in caso di metastasi ossee, la fosfatasi alcalina specifica del fegato ≤ 3 volte ULN).
8. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato dalla conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, emoglobina ≥ 10,0 g/dL o ≥ 6,2 mmol/L (un'emoglobina < 10,0 g/dL o < 6,2 mmol/ L è accettabile se è corretto dal fattore di crescita o dalla trasfusione) e piastrine ≥ 100 x 10^9/L.
9. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo dello studio per tutta la durata dello studio.
10. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio, con la consapevolezza che il paziente può revocare il consenso in qualsiasi momento senza pregiudizio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro il periodo specificato prima dell'inizio del trattamento con eribulina:

   1. Chemioterapia, radioterapia o terapia biologica entro 2 settimane.
   2. Terapia ormonale entro 1 settimana.
   3. Qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane.
2. Non sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo una terapia anticoagulante con warfarin o composti correlati, diversa dalla pervietà della linea e non può essere modificata in terapia a base di eparina. Se un paziente deve continuare con warfarin mini-dose, il tempo di protrombina (PT) o il rapporto internazionale normalizzato (INR) devono essere attentamente monitorati.
3. Pazienti che ricevono, al momento dell'inizio dello studio, qualsiasi farmaco, integratore alimentare o altri composti o sostanze noti per indurre o inibire l'attività del CYP3A4, ad eccezione del ketoconazolo. Un elenco completo può essere trovato su http://medicine/iupui.edu/flockhart/table.htm.
4. Pazienti per i quali l'uso di ketoconazolo è controindicato.
5. Pazienti che stanno assumendo farmaci che potrebbero influenzare il metabolismo del ketoconazolo.
6. Donne in gravidanza o che allattano; donne in età fertile con test di gravidanza positivo allo screening o senza test di gravidanza; donne in età fertile a meno che (1) siano chirurgicamente sterili o (2) utilizzino adeguate misure contraccettive secondo l'opinione dello sperimentatore. Le donne in perimenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili.
7. Uomini fertili che non sono disposti a usare la contraccezione o uomini fertili con una partner femminile che non è disposta a usare la contraccezione.
8. Pazienti il ​​cui assorbimento intestinale è compromesso.
9. Malattia/infezione intercorrente grave/incontrollata.
10. Compromissione cardiovascolare significativa (storia di insufficienza cardiaca congestizia > Grado II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca.
11. Pazienti con allotrapianti di organi che richiedono immunosoppressione (escluse le trasfusioni di sangue e componenti del sangue).
12. Pazienti con stato positivo noto al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. I pazienti con metastasi cerebrali o subdurali non sono ammissibili, a meno che non abbiano completato la terapia locale e abbiano interrotto l'uso di corticosteroidi per questa indicazione per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con eribulina.
14. Pazienti con carcinomatosi meningea.
15. Pazienti con ipersensibilità all'alicondrina B e/o ai composti simili all'alicondrina B.
16. Pazienti con neuropatia preesistente > Grado 2.
17. Pazienti con altre malattie o disturbi significativi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, escluderebbero il paziente dallo studio.