Studio del meccanismo d'azione del DAC HYP nel trattamento della sclerosi multipla altamente infiammatoria (SM)

• La popolazione dello studio sarà composta da 2 coorti di pazienti con un tetto massimo di 40 soggetti:

A. Coorte di terapia con daclizumab a lungo termine: fino a 16 pazienti con HI-MS (sia RR-MS che SP-MS) che sono stati trattati con successo con daclizumab EV per un minimo di 1 anno.

B. Nuova coorte di trattamento: fino a 15 pazienti con HI-MS (sia RR-MS che SP-MS) che non sono stati trattati con successo o non hanno tollerato le terapie immunomodulatorie standard approvate dalla FDA o che, per qualsiasi motivo, scelgono non essere trattato con terapie immunomodulatorie standard approvate dalla FDA.

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• SM come definita dai criteri McDonald modificati (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS o SP-MS) prima dell'inizio della terapia con daclizumab, definita come:

  • maggiore o uguale a 3 CEL su una singola risonanza magnetica pre-daclizumab o
  • maggiore o uguale a 1 riacutizzazione della SM all'anno prima dell'inizio della terapia con daclizumab o
  • progressione della disabilità sostenuta superiore o uguale a 1,0 punto sulla scala estesa dello stato di disabilità (EDSS) nell'anno precedente la terapia con daclizumab
  • Età 18-60 anni inclusi
  • EDSS da 0 a 6.0 inclusi
  • In grado di fornire il consenso informato
  • Disposto a partecipare a tutti gli aspetti della progettazione e del follow-up dello studio
  • Le donne in età fertile sono disposte a impegnarsi nell'uso di un metodo affidabile di controllo delle nascite (ad es. sterilizzazione, come l'isterectomia o la legatura delle tube) per la durata dello studio e continuata per 4 mesi dopo la conclusione dello studio.

CRITERIO DI INCLUSIONE AGGIUNTIVO SOLO PER LA COORTE DI TERAPIA DACLIZUMAB A LUNGO TERMINE:

-Terapia con daclizumab EV per almeno 1 anno con una risposta al trattamento composta da:<TAB>

• riduzione maggiore o uguale al 70% di CEL dopo l'inizio di daclizumab; O
• stabilizzazione o miglioramento della disabilità neurologica sostenuta con daclizumab.

CRITERI DI ESCLUSIONE (PER ENTRAMBI I GRUPPI):

• PP-MS o SP-MS a bassa infiammazione
• Diagnosi alternative che possono spiegare la disabilità neurologica e i risultati della risonanza magnetica (ad esempio, ischemia/gliosi, malattia di Lyme del sistema nervoso centrale, LES, sarcoidosi, ecc.)
• Storia di malignità, con le seguenti eccezioni: carcinoma basocellulare asportato o trattato o meno di 3 carcinomi a cellule squamose, carcinomi endometriali di grado 1 trattati con isterectomia totale e senza evidenza di recidiva per un periodo maggiore o uguale a 3 anni

• Disturbi medici clinicamente significativi che, a giudizio degli investigatori, potrebbero causare danni ai tessuti del sistema nervoso centrale o limitarne la riparazione, esporre il paziente a un rischio eccessivo di danno o impedire al paziente di completare lo studio (ad es. disturbi mediati o infezioni croniche). Le esclusioni specifiche (basate sulla valutazione di laboratorio di base) sono:

  • sierologia HIV o HTLV-1 positiva;
  • sierologia positiva per epatite B o C;
  • donna incinta o che allatta;
  • anamnesi nota di gravi reazioni allergiche o anafilattiche;
  • nota ipersensibilità al farmaco in studio o ai suoi eccipienti;
  • infezione da virus varicella o herpes zoster o qualsiasi infezione virale grave nelle 6 settimane precedenti lo screening; O
  • esposizione al virus della varicella zoster entro 21 giorni prima dello screening.

• Analisi del sangue di screening/basale anormali che superano uno qualsiasi dei limiti definiti di seguito:

  • alanina aminotransferasi sierica/glutammato piruvato transaminasi sierica (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammica ossalacetica sierica (AST/SGOT) o gamma-glutamiltransferasi maggiore o uguale a 2 volte il limite superiore della norma (ULN);
  • conta totale dei globuli bianchi <3.000/mm(3);
  • emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL;
  • piastrine maggiori o uguali a 100 x 10(9)/L;
  • linfociti maggiori o uguali a 1,0 x 10(9)/L;
  • neutrofili maggiori o uguali a 1,5 x 10(9)/L;
  • creatinina sierica maggiore o uguale all'ULN.

• Una delle seguenti anamnesi di trattamento:

  • qualsiasi tipo di vaccino con virus vivo nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia, inclusi ma non limitati a: vaccino contro morbillo/parotite/rosolia, vaccino contro il virus della varicella zoster, vaccino antipolio orale e vaccino influenzale nasale;
  • infezione (virale, fungina, batterica) che richiede ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa (IV) nelle 8 settimane precedenti l'inizio della terapia;
  • un altro farmaco sperimentale o una terapia approvata per uso sperimentale (eccetto daclizumab) nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia.

• Trattamento precedente con uno qualsiasi dei seguenti:

  • irradiazione linfoide totale;
  • cladribina;
  • Vaccinazione a cellule T o al recettore delle cellule T; O
  • qualsiasi anticorpo monoclonale terapeutico, ad eccezione di natalizumab e daclizumab.

• Precedente trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci o procedure entro 1 anno prima dell'inizio della terapia:

  • mitoxantrone;
  • ciclofosfamide;
  • fingolimod; O
  • natalizumab.

• Precedente trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci o procedure entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia:

  • ciclosporina;
  • azatioprina;
  • metotrexato;
  • micofenolato mofetile;
  • immunoglobulina endovenosa (IVIg); O
  • plasmaferesi o citaferesi.

• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci nei 30 giorni precedenti l'inizio della terapia:

  • trattamento con corticosteroidi EV;
  • trattamento con corticosteroidi orali;
  • glatiramer acetato; O
  • interferone-beta
• Per gli studi sulle vaccinazioni, storia nota di ipersensibilità o grave reazione allergica ai componenti del vaccino (soggetti con tale storia possono partecipare allo studio, ma non saranno immunizzati)
• Per i pazienti nella fase di estensione: i pazienti possono essere esclusi se non hanno dimostrato una risposta clinica adeguata nella prima fase dello studio mentre ricevevano DAC HYP.

Criteri di inclusione per i controlli SM per studi di immunizzazione e biopsia cutanea:

• SM come definito dai criteri McDonald modificati
• RR-MS o SP-MS
• Età 18-60 anni inclusi
• EDSS da 0 a 7.0 inclusi
• In grado di fornire il consenso informato
• Disposto a partecipare a tutti gli aspetti della progettazione e del follow-up dello studio

Criteri di esclusione per i controlli SM per studi di immunizzazione e biopsia cutanea:

• Trattamento con terapie immunomodulatorie che possono avere un impatto negativo sullo sviluppo di risposte antigene-specifiche dopo l'immunizzazione, compresi gli steroidi negli ultimi 60 giorni prima dello studio di immunizzazione

• Disturbi medici clinicamente significativi che, a giudizio degli investigatori, potrebbero invalidare la persona come controllo appropriato (ad esempio, disturbi da immunodeficienza, altri disturbi autoimmuni o immunomediati o infezioni croniche). Le esclusioni specifiche (basate sulla valutazione di laboratorio di base) sono:

  • sierologia HIV o HTLV-1 positiva;
  • sierologia positiva per epatite B o C;
  • donna incinta o che allatta;
  • anamnesi nota di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ai componenti del vaccino;

• Analisi del sangue di screening/basale anormali che superano uno qualsiasi dei limiti definiti di seguito:

  • alanina aminotransferasi sierica/glutammato piruvato transaminasi sierica (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammica ossalacetica sierica (AST/SGOT) o gamma-glutamil-transferasi (Bullet) 2 volte il limite superiore della norma (ULN);
  • conta totale dei globuli bianchi <3.000/mm3;
  • emoglobina inferiore o uguale a 9,0 g/dL