Entinostat e sorafenib tosilato nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici o leucemia mieloide acuta refrattaria o recidivante

Criterio di inclusione:

• Deve soddisfare 1 dei seguenti criteri:

  • Tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente (solo aumento della dose)

    • Malattia localmente avanzata, inoperabile o metastatica
    • Malattia valutabile o misurabile

  • Diagnosi di leucemia mieloide acuta (AML) per la quale nessun'altra terapia standard, compreso il trapianto di cellule staminali, dovrebbe determinare una risposta clinica significativa (solo coorte di espansione)

    • Malattia refrattaria o recidivante
    • Ammessa la leucemia mieloide cronica in crisi blastica
    • Nessuna leucemia promielocitica acuta con t(15;17)
    • Deve acconsentire all'ottenimento di tumore fresco, aspirato di midollo osseo e biopsia
• Nessuna metastasi cerebrale non trattata, sintomatica o instabile
• Nessun coinvolgimento attivo del SNC per i pazienti con AML
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• ANC ≥ 1.500/mm³ (solo aumento della dose)
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³ (solo aumento della dose)
• Emoglobina ≥ 10 g/dL (solo aumento della dose)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• ALT e AST ≤ 3 volte ULN (≤ 5 volte ULN per metastasi epatiche)
• Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min
• Albumina > 3,0 g/dL
• Fosforo plasmatico > limite inferiore della norma (con integrazione)
• EUR ≤ 1,5
• APTT ≤ 1,5 volte ULN (se non in anticoagulanti)
• In grado di ingoiare farmaci per via orale
• ≥ 16 anni (pazienti di coorte ampliati reclutati presso il sito dell'Università del Colorado)
• Deve aver tollerato in precedenza sorafenib tosilato (dose: 400 mg due volte al giorno), se applicabile
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare una contraccezione efficace a doppia barriera durante lo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia in studio

• Nessuna storia di malattia cardiaca, incluso uno dei seguenti:

  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II-IV
  • Malattia coronarica attiva
  • - Diagnosi precedente di bradicardia o altra aritmia cardiaca definita come ≥ grado 2 o ipertensione incontrollata
  • Infarto del miocardio (IM) negli ultimi 6 mesi
  • Tachicardia persistente
  • LVEF < 40% secondo MUGA
  • Blocco cardiaco di secondo o terzo grado
  • QTc > 490 ms
  • Cambiamenti dell'onda ST-T compatibili con IM acuto o ischemia acuta
• Nessuna infezione grave clinicamente attiva definita come ≥ grado 2
• Nessun abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possano, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del paziente o la valutazione dei risultati dello studio
• Nessuna condizione instabile o che possa mettere a rischio la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio
• Nessuna infezione da HIV nota

• Nessun disturbo gastrointestinale significativo che, a parere dello sperimentatore, potrebbe interferire con l'assorbimento di entinostat e/o sorafenib tosilato, incluso uno dei seguenti:

  • Malattia infiammatoria intestinale significativa e incontrollata
  • Fistola addominale o perforazione gastrointestinale negli ultimi 6 mesi
  • Ampia resezione dell'intestino tenue
  • Necessità di alimentazione tramite sondino o idratazione e/o nutrizione parenterale
• Nessuna terapia immunosoppressiva concomitante, compresi i corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio (> 0,5 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente) a meno che non vengano usati in modo intermittente o come ciclo graduale per ≤ 4 settimane
• È consentito il trattamento concomitante con idrossiurea e/o anagrelide
• Warfarin concomitante consentito a condizione che la dose sia rimasta stabile negli ultimi 2 mesi e l'INR sia stato compreso tra 2 e 3
• Più di 4 settimane dalla precedente chemioterapia, immunoterapia o agenti sperimentali (=< 2 settimane per i pazienti affetti da leucemia nella coorte di espansione)
• Più di 2 settimane dalla precedente radioterapia palliativa
• Più di 4 settimane dall'intervento chirurgico importante
• Più di 2 settimane dall'intervento chirurgico minore (ad es. Pleurodesi con talco, biopsia escissionale, ecc.)
• Sono consentite terapie ormonali concomitanti (ad es. antagonisti dell'LHRH, megestrolo, octreotide, calcitonina, ecc.)

• Nessun forte induttore o inibitore concomitante del CYP3A4, incluso, ma non limitato a, nessuno dei seguenti:

  • Acido valproico
  • Rifampicina
  • Fenobarbitale
  • Fenitoina
  • Carbamazepina
  • Ketoconazolo
  • Eritromicina
  • Pompelmo
• Nessun'altra terapia antitumorale concomitante inclusa la chemioterapia, la radioterapia (compresi i palliativi) o l'immunoterapia (eccetto l'idrossiurea nei pazienti affetti da leucemia durante il ciclo 1)
• Nessun altro agente investigativo concomitante