Studio neuropsicopatologico dell'autismo

Gli obiettivi specifici dello studio sono:

1. Raccogliere dati ambientali, evolutivi, clinici, neuropsicologici e genetici completi di 350 probandi con autismo (800 in totale, 450 da [96HD008]) e delle loro famiglie;
2. Per risequenziare la regione del promotore, tutti gli esoni e la regione 3'UTR dei geni DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 e GABRB3 (un gene all'anno);
3. Condurre studi di mappatura fine e replicazione per geni candidati selezionati dallo studio GWA[96HD008];
4. Per convalidare la compromissione sociale e il ritardo del linguaggio come fenotipi intermedi e le funzioni esecutive come endofenotipi cognitivi efficaci dimostrando prima le differenze in queste misure tra i probandi, i loro fratelli non affetti e i neurotipici, seguiti da diversi rischi genetici (ad esempio, neurexin, neuroligin, CNTNAP2, SHANK3 , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 e GABRB3);
5. Convalidare la connettività strutturale e funzionale come endofenotipi di imaging efficaci dimostrando le differenze tra probandi con autismo, i loro fratelli e neurotipici abbinati; E
6. Caratterizzare i fenotipi ed esplorare la possibile funzione di altri geni correlati all'autismo trovati utilizzando GWAS, ed esplorare i possibili bersagli farmacologici per il trattamento dei topi mutanti Dlgap2, Fbxo25 e Arhgef10.

Gli investigatori recluteranno 350 probandi con diagnosi clinica di autismo confermata da ADI-R e ADOS e le loro famiglie. I probandi ei loro fratelli saranno valutati anche per altri disturbi psichiatrici (K-SADS-E); dimensioni dei sintomi autistici (SRS, SCQ, CAST, ABC), altri sintomi comportamentali (CBCL, SNAP-IV) e fattori di rischio perinatali/ambientali. I test diretti includono test di intelligenza (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) e neuropsicologici (CPT, WCST, CANTAB). I genitori saranno valutati per i disturbi psichiatrici DSM-IV (ASRI-4) e le caratteristiche autistiche (AQ, SRS). Gli investigatori raccoglieranno campioni di sangue da tutti i soggetti. I probandi con precedenti risultati di CNV (n = 20) e autismo ad alto funzionamento (n = 30) riceveranno le valutazioni MRI (Diffusion Spectrum Imaging, fMRI in stato di riposo) rispetto a 50 neurotipici abbinati per età, sesso e manualità .

I ricercatori (1) caratterizzeranno i fenotipi comportamentali, strutturali, elettrofisiologici e biochimici dei topi Dlgap2 e Arhgef10 a 4 settimane, 8 settimane, 12 settimane e 16 settimane di età; (2) esplorare la possibile funzione di altri geni correlati all'autismo trovati dall'analisi GWAS; e (3) esplorare i possibili bersagli farmacologici per il trattamento dell'autismo da topi KO. Mentre il potenziale bersaglio è riconosciuto, i composti esistenti di questo bersaglio possono essere testati.

I ricercatori prevedono di stabilire una coorte rappresentativa di 800 pazienti con autismo e le loro famiglie da questo studio e [96HD008] con dati clinici e genetici completi. Questa coorte ben caratterizzata contribuirà alla convalida dei fenotipi intermedi e degli endofenotipi cognitivi e di imaging per l'autismo in questo studio e sarà utilizzata per cercare varianti rare mediante analisi CNV e varianti comuni mediante analisi GWAS in studi futuri e aprirà la strada avere 2-3 linee di modelli animali transgenici di autismo ben caratterizzati (ad esempio, Dlgap2). Inoltre, una grande quantità di dati da questa coorte andrà a beneficio delle indagini attuali e future sull'autismo e costituirà la base per la futura collaborazione internazionale. I ricercatori hanno anche anticipato la pubblicazione di 20 articoli SCI (4 all'anno) e la presentazione del nostro lavoro in conferenze scientifiche sottoposte a revisione paritaria da parte di oltre 40 poster o comunicazioni orali.