Farmacocinetica dei farmaci antitubercolari nei bambini co-infetti da HIV/TBC in Ghana

Le linee guida terapeutiche per la tubercolosi infantile sono in gran parte dedotte da studi sugli adulti, poiché nei bambini sono stati condotti pochi studi controllati per stabilire regimi ottimali. Il trattamento anti-TBC standard consiste in una combinazione di isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo per due mesi di fase di induzione seguita da 2 mesi di isoniazide e rifampicina nella fase di continuazione. Le concentrazioni plasmatiche e tissutali di ciascuno dei farmaci nel regime di combinazione devono essere ottimizzate per massimizzare l'uccisione batterica e ridurre il rischio di fallimento del trattamento con comparsa di resistenza ai farmaci. Diversi studi hanno dimostrato che le concentrazioni massime di questi farmaci in un'ampia percentuale di bambini sono così basse da far temere che la terapia sia inefficace in alcuni bambini. Questa preoccupazione ha portato alla recente raccomandazione dell'OMS di aumentare i dosaggi di tutti i farmaci antitubercolari di prima linea nei bambini. A nostra conoscenza, la sicurezza e la farmacocinetica dei nuovi dosaggi non sono state studiate nei bambini dell'Africa occidentale. Inoltre, le differenze nell'assorbimento, nel metabolismo e nell'escrezione del farmaco possono mettere alcuni bambini a rischio di basse concentrazioni di farmaco quando vengono prescritti a tutti i bambini i dosaggi fissi standard basati sul peso. L'identificazione di questi individui clinicamente o attraverso test genetici può essere importante per il dosaggio individualizzato. I fattori che possono influenzare le concentrazioni dei farmaci e gli effetti del trattamento comprendono l'età, lo stato di coinfezione da HIV, lo stato nutrizionale e i polimorfismi genetici degli enzimi e dei trasportatori che metabolizzano i farmaci. I bambini più piccoli sembrano eliminare i farmaci più velocemente e hanno concentrazioni plasmatiche di picco inferiori rispetto ai bambini più grandi e agli adulti trattati con dosi mg/kg simili. L'associazione tra lo stato nutrizionale e la farmacocinetica plasmatica dei farmaci antitubercolari è meno chiara, in quanto alcuni studi, ma non tutti, riportano una relazione significativa. La coinfezione da HIV è un fattore importante che è stato associato a scarse risposte al trattamento a causa dello scarso assorbimento del farmaco.

L'obiettivo principale di questo studio è valutare la farmacocinetica e la tollerabilità dei dosaggi elevati dell'anti-TBC di prima linea nei bambini, nonché i fattori associati alla variabilità interindividuale nell'esposizione ai farmaci anti-TBC nei bambini ghanesi.

Uno studio di farmacocinetica a due bracci su bambini con tubercolosi attiva con o senza coinfezione da HIV verrà eseguito presso il Komfo Anokye Teaching Hospital, Kumasi, Ghana. Saranno iscritti i bambini di età compresa tra 3 mesi e 14 anni, per i quali è stato ottenuto il consenso informato da parte di un genitore o tutore. Una storia medica completa, un esame fisico e una valutazione dello stato nutrizionale saranno eseguiti al momento dell'arruolamento nelle successive visite di studio. I dati rilevanti saranno raccolti utilizzando moduli standardizzati. Le misurazioni di base prima dell'inizio del trattamento anti-TB includeranno emocromo completo (CBC), azoto ureico nel sangue, creatinina, test di funzionalità epatica (LFT), nonché determinazione della conta delle cellule CD4 e livello plasmatico di HIV-1 RNA (se HIV co -infetto). Le misurazioni LFT verranno ripetute alla settimana 2 di terapia o quando clinicamente indicato per valutare la tossicità del farmaco. Tutti i partecipanti allo studio seguiranno a 2 e 4 settimane e poi mensilmente per valutare gli eventi avversi e la risposta clinica alla terapia.

Il trattamento anti-tubercolosi verrà avviato immediatamente dopo la diagnosi di tubercolosi e l'inizio simultaneo dell'ART sarà consentito nei bambini co-infetti secondo le linee guida nazionali e dell'OMS. Il regime anti-TBC standard consiste nell'ingestione giornaliera di isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo per 2 mesi, quindi rifampicina e isoniazide quotidianamente per 4 mesi. Saranno prescritte le nuove dosi raccomandate dall'OMS per i bambini. Vengono utilizzate compresse combinate a dose fissa basate sul peso. I bambini riceveranno la terapia osservata direttamente per il trattamento anti-TBC dall'operatore sanitario in ospedale o da un familiare a casa. L'esito del trattamento (completato/guarito, deceduto, fallito, sospeso, trasferito) è definito secondo i criteri dell'OMS.

Il campionamento farmacocinetico verrà eseguito a 4 settimane di terapia anti-TB. I farmaci in studio verranno somministrati dopo almeno 2 ore di digiuno nei bambini non allattati al seno e i campioni di sangue ottenuti attraverso cateteri intravascolari ai tempi 0, 2, 4, 6, 8 ore dopo la somministrazione. I tempi effettivi di dosaggio e campionamento saranno accuratamente registrati. Le dosi vomitate < 30 minuti dopo la somministrazione richiederanno l'annullamento del test farmacocinetico e la riprogrammazione. I campioni saranno posti immediatamente in ghiaccio e centrifugati entro 30 minuti a 3000g per 10 minuti a 4oC. Il plasma sarà conservato a -70°C fino alla misurazione delle concentrazioni del farmaco. Le concentrazioni dei farmaci saranno determinate mediante gascromatografia validata con spettrometria di massa.